通常来说，阿尔兹海默症的后天风险因素中，老龄化自然是首当其中的嫌犯，但此外，还有脑部损伤、成长时期大脑营养不良、经济拮据、知识储备匮乏等等[1]。
如果说对于个人而言，这些后天因素都不是必定会中招，那么刻在基因里的风险因素则不那么容易改写了。APOE4基因型就是最主要的阿尔兹海默症遗传风险因素，它的携带者天然就要比其他人更容易被老年痴呆盯上。
然而最近，南加州大学的Pinchas Cohen教授及其团队却发现，在APOE4携带者的队伍中有着一群异类，他们不仅在与老年痴呆的博弈中笑到最后，甚至还实现了长命百岁！
APOE，全名载脂蛋白E（Apolipoprotein E），每个人都有编码该蛋白的基因，但有的人是APOE2版，有的人是APOE3版，还有的人是APOE4版。
其中，APOE2可能是最好的版本，有证据表明APOE2能帮助人在衰老过程减少认知衰退[2]，甚至还可能是长寿因子[3]，可惜拥有APOE2的人最稀有，相反，APOE3是在人群中占比最多的，也是人畜无害的版本。
而APOE4就很恼人了，除了阿尔兹海默症，动脉粥样硬化、海马体缩小、HIV[4]等健康风险都更加“青睐”APOE4，这样看，带着APOE4标签的朋友在保护大脑这件事上可能要付出更多关注和努力。
图注：两个饼图代表了APOE三种基因型在人群中的占比，左图是在全球人群中的占比，右图是在阿尔兹海默症患者中的占比。
那为何APOE4人就这么容易中招呢？要知道，阿尔兹海默症的招牌是β-淀粉样蛋白（具有神经毒性）的聚集，原本呢，APOE便是负责督促这种蛋白水解的，然而APOE4却在这方面的功能上打了折扣，变相地放任β-淀粉样蛋白聚集。
好在科学家们从不放弃寻找β-淀粉样蛋白在我们脑子里聚众开趴的解决方案。2001年，Nishimoto实验室在研究如何保护细胞免受β-淀粉样蛋白侵扰时，就发现了humanin这个小分子[5]。
Humanin是广泛存在于哺乳动物中的肽（肽本质上与蛋白质一样，都由氨基酸组成，但是比蛋白质小和短），除了有抗衰老和抗YAN的作用以外，也擅长跟我们脑子里的β-淀粉样蛋白“激情摔跤”。
图注：Humanin由线粒体基因编码
尽管随着我们年纪增长，体内humanin的数量会慢慢减少，但在长寿老人身上，它却能始终保持较高水平[6]。
目前学界对于humanin抵抗阿尔兹海默症的原理已有不少研究，比如humanin可阻拦β-淀粉样蛋白对神经元细胞膜的侵犯[7]，又比如humanin能刺激β-淀粉样蛋白的降解酶，让它们更加积极地分解这些大脑垃圾[8]等，无一不说明humanin阻止大脑老化的巨大潜力。
Humanin很强，但还不够！Pinchas Cohen教授的团队在humanin研究的基础上，又发现了更强的版本，正如APOE有不同的版本一样，humanin也有一种罕见的强化版——humanin P3S（以下简称P3S）。
虽然P3S在普通人中相当罕见，但却在有阿什肯纳兹血统（犹太民族的主要分支）的百岁老人中相对普遍得多（见下图）。
图注：P3S版humanin在普通人群中占比不到0.2%，而在阿什肯纳兹百岁老人中占比高达12%；相比于普通版humanin（WT），P3S的第三个氨基酸由原版的脯氨酸变为了丝氨酸。
那么P3S有何神奇之处？研究显示，APOE4携带者中，有P3S的老人，认知测试得分显著高于没有P3S的个体，甚至与没有APOE4的人比肩，意味着有了P3S的加持，APOE4的“诅咒”几乎不过虚惊一场。
为了深挖P3S减少大脑中β-淀粉样蛋白的效果，研究者对比了接受humanin和P3S处理的小胶质细胞（神经系统中的巨噬细胞，专门恰“大脑垃圾”），以及普通的对照组小胶质细胞吞噬β-淀粉样蛋白的能力。
结果显示，与对照组相比，humanin组细胞对β-淀粉样蛋白的吸收增加了约25%，而P3S组细胞的清理能力则更进一步，吸收量直接飙升约50%。
图注：左图代表以对照为基准，humanin组和P3S组小胶质细胞吸收β-淀粉样蛋白的百分比。右图中红点代表小胶质细胞中的β-淀粉样蛋白，小胶质细胞能吞噬越多的β-淀粉样蛋白，意味着神经元中的β-淀粉样蛋白可能就越少。
不得不说，humanin本就有不错的神经保护作用，P3S又进一步加强了这方面的特性，对β-淀粉样蛋白特攻的buff叠满了属于是。
虽然现阶段P3S这种对抗阿尔兹海默症的杀器只是属于少数人（0.2%）的福音，不过该研究再一次强调了β-淀粉样蛋白对于促进认知衰退的重要意义。
尽管P3S只得到了初步研究，但Pinchas Cohen教授已经在积极推动包括humanin在内的线粒体肽产品化，若是顺利，P3S或许在不远的将来也会实际落地。
那么在P3S被广泛应用于临床前，我们普通人该如何保护自己，来预防或缓解β-淀粉样蛋白造成的认知风险呢？
目前的研究表明，补充Ω-3脂肪酸[9]、维生素D（多晒太阳）[10]以及姜黄素[11]，都有降低β-淀粉样蛋白水平的效果。（PS：沙丁鱼和金枪鱼同时富含Ω-3脂肪酸和维生素D！）
此外，可能很多人关心的问题是——我是APOE4的携带者吗？别急，只盯着APOE4不放意义不大，事关痴呆，还需留意其他基因（如APP、PSEN1等）和血清蛋白（如β-淀粉样蛋白、tau蛋白）等的水平。
想要查找阿尔兹海默检测项目的朋友，可以提前了解检测的样本要求（比如血液、唾液、尿液等）、检测机构提供的样本采集方案是否方便、运输是否方便、检测指标是否包含上述提到的基因和蛋白，最后结合自身情况来决定是否进行类似的检测。
当然，除此之外，也可以通过公开的认知测试问卷来检测自己的脑力，甚至当前还可以通过打游戏的方式来评估和训练自己的大脑，感兴趣的读者可以积极探索与尝试。
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