从弱电鱼到磁铁电疗法的历史与困境
电疗法听起来像是现代医学的产物，但早在公元1世纪，罗马的医生便建议使用活电鳐来治疗头痛了。而近两千年后的1930年代，医生发现用电诱导的脑部癫痫可以减轻精神分裂症等精神疾病的症状。
这便是电休克疗法（electroconvulsive therapy, ECT）的开端。尽管ECT有记忆丧失以及痉挛所致肌肉损伤的风险，但这种做法依然迅速流传开来。而在患者并不完全理解该疗法及其危险性的情况下治疗，便引发了一些伦理上的担忧，这是当时整个医学界都在严肃整顿的问题。
通过引入肌肉松弛剂、麻醉剂以及更严格的知情同意协议，虽然患者依然报告了头痛以及暂时性的记忆丧失等副作用，ECT疗法还是相对得到了改善。自此，在首选抗抑郁药物（例如包括左洛复和百忧解在内的5-羟色胺再摄取抑制剂）也无能为力的患者眼中，ECT便成了最有效的疗法之一。
然而不管是这些药物还是ECT都很难实现精准控制，因为它们会影响整个大脑。一种更加精准的方法是深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）。DBS通过手术植入情绪及动机相关脑区的电极，可以直接刺激神经元。DBS在初步研究中展现出了潜力，并于2022年获得批准用于研究，但尚未取得临床批准。
TMS技术崭露头角
连接着我们的脑和肌肉的纤长神经，无时不刻不在流动着电信号，这才触发了一系列动作。这些电信号的传播速度有多快呢？1970年代中期，英国谢菲尔德大学的研究员安东尼·巴克尔（Anthony Barker）试图对其进行测量。为此，他需要一种刺激人类神经的方法。
当时，研究人员已经开始用放置在皮肤上的电极来形成能穿透人体组织的磁场，其产生的电流能激活四肢中的外周神经。但这个过程会灼伤皮肤，十分痛苦。于是，巴克尔和同事开始构想一种更好的方法。
1985年，他们已经在这方面小有成就。他们将自己研发的螺线圈状磁性装置放在被试头上。该线圈能向控制运动的脑区发射快速交替的磁脉冲，从而在脑组织中产生微弱电流、激活控制手部肌肉的神经元。大约20毫秒后，被试的手指便开始抽搐。
这项如今被称作“经颅磁刺激”（transcranial magnetic stimulation, TMS）的技术，已经成为人类脑功能研究的重要工具。通过刺激特定脑区，TMS能暂时抑制或增进各项脑功能——例如，被试会短暂丧失说话能力，又或者更容易记住一串数字。而恰逢1990年代功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）等成像技术的出现，研究人员们开始能够“看见”被试在TMS期间的脑活动了。他们甚至能观测到，精神分裂症和抑郁症等精神疾病如何影响神经通路对TMS的反应。
近几十年，由这一基础研究方向生发出了诸多改变脑活动的疗法，其中抑郁症磁疗最受瞩目。2008年，美国食品和药物管理局批准了全美首个抑郁症TMS装置NeuroStar。其他国家也紧随其后，批准了这种疗法。
尽管TMS现如今在抑郁症治疗中被广泛运用，但这却遗留着许多问题。TMS的效果能持续多久？该疗法又为何只对一部分人起作用？和安慰剂作用*相比，TMS的效果又有多大？
安慰剂作用：即时被试接受的是“虚假”的治疗，也可能由于期望和信念感觉到好转。
曾在《心理学年度综述》（Annual Review of Psychology）发表2021年人类TMS认知研究年度总结的约克大学认知神经科学家大卫·皮彻（David Pitcher）说，TMS究竟能否“治愈”抑郁症“仍是未解之谜——毕竟正向反向的证据都存在。”但随着研究人员不断完善这一方法，并且进行更成熟的临床试验，TMS逐渐成为剖析抑郁症之复杂性的强大工具；对一些患者来说，TMS也确实能减轻症状。
▷图源：贝斯以色列医学中心，制图：存源。
TMS或是电疗破局者？
哈佛医学院的神经学家阿尔瓦罗·帕斯夸尔-莱昂（Alvaro Pascual-Leone）表示，和DBS不同，TMS无需手术；此外，TMS副作用又比同样无需手术的ECT少。虽然它不像DBS那样容易定位到特定的脑区域，但比起抗抑郁药物和ECT，还是更加精确的。
1990年代初，帕斯夸尔-莱昂开始研究重度抑郁症的磁刺激疗法。他对这项技术感到兴奋，因为这种非侵入性方法能够对大脑进行选择性刺激，并且副作用较少较轻。其常见的副作用包括头皮不适、刺痛、痉挛、头晕，而癫痫发作和听力丧失则极其罕见。
研究抑郁症TMS疗法的布朗大学精神病学家诺亚·S·菲利普（Noah S. Philip）表示，尽管我们尚未完全理解TMS的机制，但TMS似乎是通过重新配置神经回路、启动正常情况下脑区间该有的交流来起作用的。
▷神经科学家阿尔瓦罗·帕斯夸尔-莱昂。数十年来，他一直在研究TMS对大脑活动的影响。利用功能性磁共振成像（fMRI）等神经影像技术，他的实验室已经发现，重复的TMS治疗可以引起与抑郁症等精神疾病有关的神经网络发生长期变化。图源：ANTONIO MORENO。
神经影像研究表明，静息状态下抑郁症患者与对照组相比，大脑背外侧前额叶皮层（DLPFC）的活动水平通常较低。菲利普表示，这个区域是TMS疗法的主要作用位点。
作为短期记忆、规划和抽象推理中心，DLPFC与抑郁症相关的几个神经网络相连，包括：（1）负责集中注意力的显著性网络（salience network）；（2）在没有进行任何任务时活跃的默认模式网络（default mode network）；（3）对规划、决策和冲动控制至关重要的执行网络（executive network）。这些回路共同作用，使我们能够将注意力分配在有用的信息上，并在以自我为中心的思维模式和环境因素之间切换注意力。
科学家认为，网络之间的异常交流可能导致患者常有反刍式思考、自我批评以及对消极事物过度关注的表现。通过用fMRI检测神经网络中各节点在TMS治疗前后的通信情况，菲利普等研究人员发现，重复的TMS治疗能恢复正常情况下的神经活动。他表示，这种改变可能持续超过一年，并且额外的TMS治疗或能延长该效果。
菲利普表示，对脑细胞的微观改变所引发的神经元连接重塑，或许是TMS能产生持续效果的关键。研究表明，TMS可以刺激神经元产生新的树突（负责接收其他神经元信号的枝状附件）。
一项早期的临床试验发现，连续几周每日接受TMS治疗的重度抑郁症患者，其病情缓解的概率是对照组患者的四倍（对照组也配置了TMS设备，但实际上没有接受刺激）。在后续缺乏对照组的研究中（患者和医生都知道正在施行真正的TMS治疗），30%-40%未通过药物得到改善的患者病情都有所缓解——也就是说，他们在标准量表（如《汉密尔顿抑郁评定量表》）中的得分较低。根据2013年《当代精神病学观点》的评论，这与对抗抑郁药物反应良好的患者比例大致相当。
然而TMS技术仍有提升空间。例如，我们能否对患者的特定脑区刺激，从而获得更好的治疗结果？帕斯夸尔-莱昂说：“一些抑郁症患者感到悲伤，而另一些更多是缺乏动力或漠不关心。一些人的抑郁表现为暴食，而另一些人则会厌食。”他表示，与其他治疗方法不同，TMS具有定向（治疗各种症状）的潜力。
定制大脑刺激
在许多医院和研究型实验室中，确定TMS线圈放置位点的过程相对简单。FDA批准的方法还要追溯到巴克尔最初的实验上：参与者伸出大拇指，技术人员将磁线圈放置到他们的头皮上，直到电刺激到达他们的运动皮层，导致大拇指不由自主地抽搐。以这个位点为参考，技术人员接着便能将线圈放置到能命中左侧DLPFC的位置。
这种方法效果尚可，但许多研究人员认为它没有充分考虑到个体脑结构之间的悬殊差异。越来越多科学家开始利用fMRI和其他脑成像技术，根据每个人独特的脑结构来定制TMS刺激，并观测他们的神经活动模式如何被影响。约克大学的皮彻尔说：“过去10年里，TMS最令人兴奋的进展是对患者施行治疗后，研究人员能对他们的大脑进行神经成像，以此观察DLPFC和已知与其相连的区域之间的连接变化。”
精神病学家诺兰·威廉姆斯（Nolan Williams）是斯坦福大学脑刺激实验室的主任，该实验室是正在开发这种综合方法的团队之一。2021年，在一项小规模研究中，该团队用fMRI扫描（该技术通过脑活动相关的血流变化，间接测量神经活动）来定位DLPFC中的一个小亚区。这个亚区的活动显示出与另一个脑区——膝下扣带皮层（subgenual cingulate, SGC）的活动呈相反关系。在抑郁症患者中，SGC的活动增强，而DLPFC亚区的活动降低，反之亦然。而SGC似乎又影响着默认模式网络，从而让人被困在消极的自我反思中。
在斯坦福的这项研究中，威廉姆斯和同事们对29名对普通治疗没有反应的抑郁症患者进行研究。在一项有关对先前治疗的反应以及症状持续时间和严重程度的评估中，他们的结果皆为“中度至严重”。该组接受了一种实验性的加速治疗方案，每天进行多个TMS疗程。为了控制潜在的安慰剂效应，一些被试被随机分配接受虚假刺激，这种刺激模拟了TMS的感觉，但并没有传递电磁脉冲。
五天后，接受集中TMS治疗的参与者中，有79%的人症状得到了缓解，而对照组只有13%。该团队还观察到，刺激与SGC连接最强的DLPFC亚区可以使三个脑区之间的相关连接变得正常。“在治疗后进行fMRI扫描时你可以看到这一改变。”威廉姆斯说。
▷斯坦福研究人员诺兰·威廉姆斯及其同事开发了一种由fMRI引导、基于TMS的新型抑郁症疗法。2022年，美国食品药品监督管理局批准该疗法商业化。图源：Steve Fisch/斯坦福医学。
六十多岁的参与者汤米·范布罗克林（Tommy Van Brocklin）与抑郁症抗争了约45年。近年来，他一直在服用的药物不再起作用。但是在这次TMS治疗的第三天，他便注意到了自己情绪上的差异。他说：“似乎一切都开始被激活了，这感觉很好。”
斯坦福研究人员相信，个体化的TMS治疗或能对有自杀倾向患者进行快速、有效的干预。2022年，他们这一结合了fMRI的TMS疗法跨过了一道重要的监管障碍：FDA批准了其商业化。
威廉·T·雷根奥尔德（William T. Regenold）是美国国家精神卫生研究所一个非侵入性神经调控研究团队的负责人，他表示，这种极其实用的干预方式仅仅五天就能达到如此高的缓解率，这令人十分兴奋。他和同事目前正在进行一项临床试验，研究接受TMS和谈话疗法的重度抑郁症患者的脑活动变化。他说：“我们希望能看到心理治疗和TMS之间的协同作用。”
帕斯夸尔-莱昂表示，通过调整治疗方案，从而适应每个人的脑解剖结构，斯坦福的研究“与精准医学的‘个体化的靶向干预’概念非常一致。”
但这还有许多亟待解决的挑战。其中一项迫切的问题是区分刺激治疗的效果和安慰剂效应。一些研究表明，从TMS中获得的改善有一部分是安慰剂效应。这个问题并不局限于脑刺激，而是所有抑郁症治疗都普遍存在的问题。例如，抗抑郁药物安慰剂效应的几项元分析发现，标准量表结果显示，服用无效药片的人通常也会得到20%-40%的症状改善。
此外，虽然更多像斯坦福团队一样的研究小组开始利用脑部扫描来指导个性化刺激，取得了更清晰、更令人印象深刻的结果，但他们需要进行更多研究来确定TMS是否适用于更大范围的人群，尤其是青少年、老年人，以及伴随患有焦虑症或创伤后应激的患者。对此，一些实验室正在尝试改变TMS设备的设计——例如，比较八字形和蝴蝶形磁线圈的效果——以及刺激频率，从而观察脑活动和治疗结果上的差异。
然而，关于TMS仍然遗留着许多基本问题。皮彻表示，虽然科学家知道它能扰乱自然状态下的神经元放电，“但我们并不理解TMS改变脑的状态（例如情绪）的机制。”他说，一个重要原因是，我们无法在进行TMS的同时记录人体中单个神经元的活动。目前我们还不清楚为什么某些频率的TMS似乎会提高某些脑区的活动水平、却减少其他区域的活动，抑或TMS促成的新的神经元连接如何影响各个脑网络。
不过，帕斯夸尔-莱昂表示：“幸运的是，我们这项工作可以在推动科学发展的同时，帮助那些患有严重疾病的人。这真是两全其美！”
https://knowablemagazine.org/content/article/mind/2023/targeting-tms-for-depression；本文做了重新组织和编写。
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