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以往我们知道癌细胞具有强大的韧性能够在恶劣的肿瘤微环境中生存。然而近日，科学家进一步发现，癌细胞甚至具有根据微环境变化体积大小的能力！这篇由来自英国伦敦癌症研究院（ICR）学者发布于《科学》子刊Science Advances的论文指出，在面对药物治疗或其他不利的环境因素时，癌细胞能够缩小或放大自身体积以提高存活的机会。
肿瘤当中充满了不同大小形态与分子表型的癌细胞，而细胞体积的放大与缩小会影响细胞内所存在蛋白的浓度，进而影响蛋白的调节与功能。为了解细胞大小与癌细胞的基因突变种类是否相关联，研究人员使用皮肤癌中的黑色素瘤为模型进行研究。在黑色素瘤中，有约60%的癌细胞是由于BRAF基因突变所造成，而另外有20-30%的癌细胞则是因为NRAS基因突变所导致。通过高解析度影像学检视这两种突变细胞的大小与形态，以及生化技术与数学模型对细胞内DNA与蛋白进行分析，研究人员发现BRAF与NRAS突变细胞最主要的差异便在于这两类细胞的体积大小。
分析显示，BRAF突变的癌细胞体积非常小，而带有NRAS突变的癌细胞体积则大得许多，而那些对药物具抗性的NRAS突变细胞体积甚至更大。科学家们发现，体积较小的细胞似乎能够承受较高程度的DNA破坏，这是因为他们含有浓度较高负责修复DNA破坏的蛋白，像是PARP、BRCA1或ATM1蛋白。因此研究人员认为这些细胞在面对那些阻断DNA修复蛋白作用的药物——像是PARP抑制剂奥拉帕利——会显得较为脆弱，尤其是当这些药物与造成DNA破坏的化疗药物组合使用时，可能会对这类癌细胞造成更大的伤害。
图片来源：123RF
另一方面，那些体积较大的NRAS突变细胞本身则不对受破坏的DNA进行修复，反而累积许多突变在细胞之中，因此使用化疗和PARP抑制剂对这类细胞则不会产生太大效果。相反地，科学家们认为这类大型细胞可能对免疫疗法更具应答性，这是因为这些细胞内所累积的突变更可能被身体内的免疫系统认为是外来物，因此当通过免疫疗法提升患者体内免疫系统的抗肿瘤能力时，这些细胞更容易为免疫细胞所辨认。
研究人员相信无论是BRAF或NRAS突变，都是通过调节一种称之为CCND1的蛋白。CCND1是一种参与细胞分裂、生长以及维持细胞骨架的蛋白。黑色素瘤细胞通过对CCND1的表达水平以及与之相互作用蛋白的调节来驱动细胞大小的转换。这种在黑色素瘤中发现的细胞大小转换能力以及其对治疗的影响，很可能也存在于其他种类的癌细胞当中。研究人员已经在乳腺癌中发现类似的现象，并正着手对头颈癌细胞进行研究。
这项发现为癌细胞大小如何影响整体疾病提出了洞见：仅通过分析细胞大小，便可能预测癌细胞是否能对不同治疗方案产生应答。此外，这项发现也暗示着，在病患接受免疫或放射疗法之前，也许可使用现有药物强迫将癌细胞转换成合适的大小，进而增加患者对治疗的应答性。
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论文的通讯作者，ICR教授Chris Bakal博士说道：“我们认为这项研究相当具有诊断应用的潜力。通过观察细胞大小，病理学家能够预测某种药物是否能作用，或癌细胞是否会对其产生抗性。在未来，更可能通过人工智能协助病理学家进行细胞大小分析，进而快速评估治疗方案是否合适。我们亦希望我们的发现能够产生相应的治疗策略，例如研发能够靶向调节细胞大小蛋白的药物。”
希望这项有趣、具奠基性价值的研究能够早日获得转化，在对癌症患者的治疗与评估中产生有效的应用，造福更多患者。
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参考资料：
[1] Jones, Ian et al. “Characterization of proteome-size scaling by integrative omics reveals mechanisms of proliferation control in cancer.” Science advances vol. 9,4 (2023): eadd0636. doi:10.1126/sciadv.add0636
[2] Cancer cells shrink or super-size to survive. Retrieved January 30, 2023 from https://www.icr.ac.uk/news-archive/cancer-cells-shrink-or-super-size-to-survive
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