由肿瘤特异性内源性刺激触发的纳米酶催化治疗是一种新兴的肿瘤治疗方法，受到广泛关注。然而，目前纳米酶催化疗法的治疗效果受到纳米酶的催化效率和内源性反应底物浓度的严重限制。
2022年11月14日，同济大学杨洋团队在Advanced Materials 在线发表题为“Single-Atom Nanozyme with Asymmetric Electron Distribution for Tumor Catalytic Therapy by Disrupting Tumor Redox and Energy Metabolism Homeostasis”的研究论文，该研究开发了一种具有多种类酶催化活性、新颖高效的Ir-N5单原子(Ir-N5 SA)纳米酶。由于中心Ir单原子和轴向N配位的协同作用，Ir-N5 SA表现出比Ir-N4 SA更好的酶催化性能。在肿瘤部位，Ir-N5 SA可以通过类氧化酶（OXD）和类过氧化物酶（POD）的催化活性产生大量的ROS。
Ir-N5 SA还可以通过类过氧化氢酶(CAT)和类NADH氧化酶(NOX)的催化活性产生O2和H2O2，以底物循环的方式实现高效的纳米酶催化治疗。此外，Ir-N5 SA可以通过模拟NOX有效地打破细胞内NADH/NAD+循环平衡，然后协同脂肪酸合酶浅蓝菌素(Cer)干扰肿瘤细胞的能量代谢稳态。因此，该研究设计的Ir-N5 SA/Cer纳米剂可以通过模拟酶的级联反应破坏肿瘤区域的氧化还原和代谢稳态，有效地克服当前纳米酶催化治疗的缺点。
活性氧(ROS)如过氧化氢(H2O2)、超氧阴离子(·O2-)、羟基自由基(·OH)在调节生物体的各种生理功能中起着重要作用。在适当的浓度下，ROS介导信号转导和细胞生长。然而，过量的ROS可以通过氧化蛋白质和破坏DNA结构对细胞造成不可逆的氧化损伤。因此，增加肿瘤部位的ROS含量已成为癌症治疗的有效策略。最近，纳米酶被广泛用于ROS介导的纳米酶催化治疗，因为它们可以模拟天然氧化酶(OXD)或过氧化物酶(POD)，特异性地产生多种ROS响应肿瘤微环境(TME)。
然而，大多数报道的纳米酶几乎没有用于类酶催化反应的活性位点，其低原子利用效率也严重限制了它们的催化活性。因此，提高纳米酶催化中心的原子利用率是提高纳米酶催化治疗效果的有效途径。随着原子纳米技术的发展，具有明确的配位结构和最大原子利用效率的单原子纳米酶因其优异的催化性能而受到广泛关注。然而，因其非极性配位结构导致的对称电子分布，具有典型金属-N4配位结构的单原子纳米酶（SAzymes）的吸附能力和催化活性并不令人满意。因此，通过调整配位N原子的数量来赋予酶不对称的电子分布可能是提高其催化活性的有效策略。
虽然通过调节SAzymes的组成和结构来提高酶促反应的效率可以有效提高肿瘤治疗效果，但肿瘤部位的O2和H2O2是SAzymes在酶促治疗过程中产生ROS的基础。实体瘤缺氧且微环境中的H2O2水平通常低于某一阈值(~100μM)，即使SAzymes具有优异的催化性能，但这种使用肿瘤内源性O2和H2O2作为反应物的酶治疗策略仍具有显著的局限性。因此，增加肿瘤部位的O2和H2O2含量是提高酶催化治疗效果的另一个重要途径。
NADH/NAD+氧化还原对是细胞中普遍存在的电子转运体，不仅为线粒体电子传递链(ETC)提供所需的质子动力，也是肿瘤糖酵解和氧化磷酸化(OXPHOS)代谢过程产生三磷酸腺苷(ATP)的必需物质。因此，破坏NADH/NAD+平衡，不仅可以有效抑制ETC，减少线粒体有氧呼吸，从而减少内源性O2消耗，还可以干扰肿瘤细胞的代谢过程，降低其产生ATP的能力。NADH氧化酶(NOX)在调节细胞氧化还原和维持正常细胞生长中起着重要作用，可以直接消耗溶解氧，催化NADH生成NAD+和H2O2。考虑到天然酶的高价格和易受损伤的活性，模拟NOX并寻找其他天然酶的替代品具有重要的科学和实际意义。设计合成具有类NOX活性的SAzymes不仅可以解决酶催化治疗中反应底物不足的问题，还可以赋予SAzymes打破肿瘤氧化还原和能量代谢稳态的双重功能。
Ir-N5 SA/Cer治疗机制示意图（摘自Advanced Materials ）
受在SAzymes中引入轴向N配位来增强酶活性的启发，该研究通过在热解过程中引入三聚氰胺来构建具有不对称电子分布的新型Ir-N5单原子纳米酶(Ir-N5 SA)，且发现Ir-N5 SA不仅可以模拟天然氧化酶(OXD)、过氧化物酶(POD)和过氧化氢酶(CAT)，而且可以催化NAHD产生H2O2，表现出类NOX的催化性质。与Ir-N4 SA相比，Ir-N5 SA具有不对称的电子分布，中心金属Ir原子与轴向N配位结构的协同作用有效优化了IrN5 SA上各过渡态的自由能，表现出更好的类酶催化活性。
Ir-N5 SA由于其良好的类酶催化特性，可以在肿瘤部位催化H2O2生成O2，有效缓解肿瘤缺氧。同时，Ir-N5 SA可以模拟NOX催化NADH生成H2O2，同时抑制线粒体ETC和有氧呼吸，有效减少内源性O2的消耗。肿瘤部位O2和H2O2含量的增加极大增强了Ir-N5 SA模拟OXD和POD产生ROS的能力，从而对肿瘤细胞造成不可逆的氧化损伤。最重要的是，NADH和NAD+是必不可少的氧化还原辅因子，位于代谢的核心。NADH的消耗破坏了NADH/NAD+平衡，并对肿瘤细胞通过糖酵解和氧化磷产生ATP的过程进行抑制。
尽管Ir-N5 SA能够扰乱肿瘤细胞的正常能量代谢，但肿瘤细胞依旧可以通过代谢重编程利用脂肪酸氧化(FAO)在营养缺乏的TME中存活。因此，进一步将浅蓝菌素(Cer)加载到Ir-N5 SA中，以削弱肿瘤细胞的FAO代谢。Cer是一种脂肪酸合酶抑制剂，能有效抑制肿瘤细胞中FA的从头合成。此外，FA合成被抑制后，肿瘤细胞的磷脂合成和脂质重塑将受到影响，使其迁移和侵袭能力降低。总之，该研究构建的Ir-N5 SA/Cer可以通过模拟酶的级联反应诱导肿瘤氧化还原和代谢稳态的显著破坏，从而显著增强肿瘤治疗效果。这种具有打破氧化还原和代谢稳态双重功能的SAzyme为酶促治疗提供了新的发展前景。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202208512
热门跟贴