点评摘要
第一代红细胞疗法具有内在缺陷：红细胞的载药量和红细胞的稳定性拮抗。这导致载药量提高，红细胞的稳定性和体内半衰期下降；或者红细胞的稳定性和体内半衰期不变，但就需要维持低的载药量。因此如何找到两者的平衡点是一个难题，需要大量的资金和人力资源的投入。
——科镁信生物 史家海博士
9 月 13 日，红细胞疗法（Red-Cell Therapeutics，RCT）领先企业 宣布中止两款主要的红细胞药物 RTX-240 和 RTX-224 在实体肿瘤中的开发，并将裁员 75%（波及人员多数与两款产品的研发有关）。公司计划重组资源，放弃原本的制造工艺，推进下一代 基于成熟红细胞的偶联技术平台。
总部位于美国马萨诸塞州的 Rubius 于 2018 年上市，IPO 募资 2.77 亿美元，用于支持基于生物工程红细胞的疗法开发。该计划旨在开发针对罕见疾病、癌症和自身免疫性疾病的选择性、有效且随时可用的细胞疗法。然而，多年来，这一计划一直在缓慢瓦解，最终 Rubius 决定中止并使用新平台重启。
回溯到 2018 年年中，投资者对 Rubius 的红细胞疗法寄予厚望，该公司在 IPO 前累计融资 2.45 亿美元，总体估值高达 18 亿美元。作为 RCT 的首创者，Rubius 拥有独创的 RED PLATFORM® 平台，可以根据患者的疾病类型，在体外将供体的造血干细胞通过病毒载体转染等技术对细胞进行基因改造，使其能够表达针对该疾病的“药物蛋白”。之后，通过对细胞进行增殖和定向分化，使其分化为无核红细胞，最终形成细胞治疗产品，从而有效避免回输患者体内时的异体排斥现象。Rubius 也曾在 2017 年入选 FierceBiotech 的“Fierce 15”榜单。然而，谁也没意料到这家点燃 RCT 的公司会出师不利。
2020 年 3 月，由于 RTX-134 在治疗苯丙酮尿症的临床 Ib 研究中失利，Rubius 宣布将停止其红细胞疗法在苯丙酮尿症及其他罕见病的临床试验，将目光集中在癌症和自身免疫疾病领域，以求扳回一局，重拾投资者信心。
2022 年 4 月 8 日，Rubius 在 AACR 年会上公布其领先产品 RTX-240（细胞表面表达共刺激分子 4-1BBL 和 IL-15TP，从而激活和扩增NK细胞和记忆T细胞，产生强大的抗肿瘤免疫反应）在实体瘤的临床 I 期数据。尽管安全性数据良好，但有效性结果差强人意，27 例可用于有效性统计的患者中仅 3 例 PR（1 例确认、2 例未确认）。该事件导致公司股价跳水，当日跌幅超 40%。
RTX-224 与 RTX-240 类似，表面表达 4-1BBL 和 IL-12。IL-12 可以促进 Th1 免疫、T 细胞及 NK 细胞增殖、CD8+ T 及 NK 细胞的细胞毒作用和 IFNγ 的分泌。RTX-224 开发较早，但也未能为继续投资提供理由。
Rubius 总裁兼首席执行官 Pablo J. Cagnoni 表示：“基于早期的研究发现，我们坚信红细胞疗法在治疗癌症和自身免疫性疾病方面的潜力。但在仔细审查了制造红细胞疗法替代形式的最新技术进展后，我们认为其有潜力实质性地改进现有的平台，因此，继续投资现有的两个临床候选红细胞疗法项目不再合理。我们决定停止正在进行的 RTX-240 和 RTX-224 治疗实体瘤的研究，计划重点推进下一代红细胞平台，利用细胞偶联来潜在改善 REDPLATFORM® 的现有优势，并使其具有更强的功效和多功能性，同时保持良好的耐受性。”
此外，根据新闻稿，Rubius 公司将通过裁员实现企业重组节约成本，将现金流延长至 2023 年。
9 月 13 日，Pablo 还在与投资者和媒体的电话会议上称，将由其下一代基于红细胞的细胞偶联平台取得的进展推动 RCT 技术重组。这意味着 Rubius 将放弃第一代基于造血干细胞基因改造的工程化红细胞技术，转向成熟红细胞疗法。
成熟红细胞疗法
RCT 用于药物载体的研究已经有近半个世纪，基于红细胞的药物递送系统也从包封、表面吸附等传统手段发展到了利用酶工程共价修饰、基因工程改造等全新一代的技术。
目前，对红细胞载药研究形成了几个主要的研究方向：
1）将分离得到的红细胞膜包被在载药纳米颗粒外层，构建仿生纳米载药系统；
2）利用红细胞制备细胞外囊泡包载药物；
3）利用完整的红细胞直接负载药物。
前两种载药策略对红细胞结构和功能完整性破坏较大，第三种载药策略可更充分发挥红细胞的优势，因此完整的红细胞载药一直是最常见的方式。
而根据红细胞的来源也分两种不同的技术路线：1）改造已有的成熟红细胞负载药物。如 EryDel、EryTech，低渗负载是这两家公司常用的包装方式，红细胞在低渗溶液中膨胀，待药物进入后成为载药的红细胞。但这种方式影响红细胞膜完整性和红细胞变形能力。此外，国内西湖生物也建立了基于成熟红细胞的工程化红细胞平台，其开发了多种酶催化的方式，能够让各种药物连接到天然红细胞的表面；2）以干细胞作为来源的工程化红细胞负载药物。如 Rubius、西湖生物，不过两家技术具有较大差异， Rubius 采用来源于骨髓或者脐带血的 CD34+ 造血干细胞，西湖生物采用的外周血来源的干细胞主要是 CD34- 造血干细胞。
近期 Rubius 的策略转变，无疑让业界的目光聚焦到了成熟红细胞疗法上。提及成熟红细胞疗法，就不得不提到新加坡国立大学助理教授、联合创始人，他在 2021 年初成功开发了下一代成熟红细胞疗法。
史博士曾在 MIT Whitehead 研究所 教授实验室从事博士后工作时开创了完整红细胞疗法。第一代完整红细胞疗法是基于造血干细胞基因改造的工程化红细胞，这也是 Harvey Lodish 后来创立 的根基之一。2015 年，史博士回到香港城市大学继续下一代成熟红细胞疗法技术开发并获得成功，该技术不再需要造血干细胞，而是直接利用在成熟红细胞表面共价链接效应分子，使之伪装成抗原呈递细胞来激活抗肿瘤免疫细胞，或者携带自身免疫抗原以抑制超敏反应。 史博士也凭借该技术成为的科学创始人和科学顾问。
相对于第一代技术，下一代成熟红细胞疗法没有对红细胞造成损害，显著地提高红细胞药物在体内的半衰期，同时能更好地控制每个红细胞的载药量和载药种类。据 Rubius 介绍，由于技术路线的迭代，新疗法可借助更长的循环时间、给予更高的细胞剂量来递送更高的有效剂量。并且，由于更加通用，新疗法还能在细胞上结合不同的有效载荷、免疫调节剂、小分子和蛋白质以增强效力。加上新一代工艺原材料使用血库捐献血，不涉及干细胞分化或基因工程，可大大降低制造成本。
Rubius 的转变进一步证明了布局成熟红细胞疗法的及西湖生物在该赛道上的领先和前瞻性。期待下一代成熟红细胞疗法为赛道注入新的活力，也期待具备更高安全性和有效性的创新工程化红细胞的药物递送技术，能随着技术的逐步成熟在精准治疗领域大放异彩。
专家点评
新加坡国立大学助理教授
科镁信生物医药联合创始人
，新加坡国立大学博士、麻省理工学院 Whitehead 研究所博士后，目前是新加坡国立大学助理教授、科学联合创始人。史博士在生物疗法的开发方面有 20 年的经验。他参与了戊型肝炎病毒（HEV）疫苗的开发，其于 2012 年在中国上市，商品名为益可宁。在 教授课题组的博士后培训期间，史博士共同发明了一项新技术，用于将红细胞作为多种治疗货物（尤其是治疗性蛋白）的载体，也正是基于这项成果， 成立了。在建立自己的实验室后，史博士专注于新疗法的开发，包括基因治疗、基因组编辑和抗体药物。它与合作者共同开发了将红细胞胞外囊泡作为非病毒基因递送载体的技术，这一创新又促进了 Carmine Therapeutics 的成立。
医药魔方 Pro：Rubius 中止 RTX-240 和 RTX-224 在实体肿瘤中的开发对红细胞疗法行业带来了怎样的影响？
：Rubius 终止 RTX-240 和 RTX-224 的开发进程对红细胞疗法领域来说是一个打击。该事件也进一步揭示了第一代红细胞疗法的内在缺陷：红细胞的载药量和红细胞的稳定性拮抗。这导致载药量提高，红细胞的稳定性和体内半衰期下降；或者红细胞的稳定性和体内半衰期不变，但就需要维持低的载药量。因此如何找到两者的平衡点是一个难题，需要大量的资金和人力资源的投入，这也是未来红细胞疗法开发需要关注的重点。
医药魔方 Pro：在开创了第一代完整红细胞疗法后，是什么缘由促使您开发下一代成熟红细胞疗法？
：正如上一个问题所述，第一代红细胞疗法具有内在的缺陷，找到细胞载药量和稳定性的平衡点是一个难题。在 2013 年夏天召开的一个小型工程化红细胞讨论会上，Hidde Ploegh 就提出以 GPI 锚定蛋白的形式在成熟红细胞表面装载外源蛋白。然而，GPI 锚定会在红细胞膜上移动，不是一个好方法。这引发了我们后续的研究。
在 2013–2015 年间，我们在成熟小鼠红细胞和成熟人红细胞上用酶法链接上多肽（长度小于 20 个氨基酸），但是在 100 个氨基酸长度以上的具有三维结构的蛋白上一直没有成功。Rubius 也利用化学的方法在红细胞表面链接外源蛋白效应分子，并在小鼠肿瘤模型上证明成熟红细胞链接效应分子确实可以治疗肿瘤，但是化学法生产出来的工程化红细胞在稳定性上不如干细胞分化的红细胞。
2015 年，我在香港城市大学设立独立实验室，并利用成熟人红细胞开发下一代红细胞疗法，但也一直不太理想。
事情在 2019 年出现转机。南方科技大学的杨亮向我推荐南洋理工大学的 Wu Bin 的一篇文章，他发明了一种新的突变酶，也能链接蛋白。因此我向 Wu bin 要来了质粒，开发下一代成熟红细胞疗法，并申请专利。与此同时，Hidde Ploegh 也知道我们的结果，并进行类似的研究，在 2021 年先发表文章。但我们在 2020 年底就和 EVX Ventures 开始沟通下一代成熟红细胞疗法的科研转化，并在 2021 年 8 月成立。
医药魔方 Pro：最初选择布局红细胞疗法的原因有哪些？
：肿瘤和自身免疫疾病领域有很多未满足的临床需求。Rubius 的临床前治疗肿瘤数据就是依赖于小鼠成熟红细胞疗法，且结果良好。同时日本和瑞士也有公司进行成熟红细胞疗法（但是链接方法不同），而且瑞士的公司和诺华达成治疗自身免疫性疾病的合作协议，得到了诺华的认可。而我们在红细胞疗法有超过 10 年的经验，且一直在科研的第一梯队，所以 的早期投资人 EVX Ventures、汇鼎资本以及博远资本等认可红细胞疗法的市场价值和我们的科研实力。
医药魔方 Pro：总体管线布局逻辑和未来发展规划是什么？
：科镁信在成熟红细胞疗法的底层技术上世界领先，进一步是在效应分子在成熟红细胞表面偶联的技术上领先。基于此，总体管线布局为：1）利用红细胞作为体内循环系统的膜平台，在其表面共价偶联效应分子，使其伪装成其他细胞，比如抗原呈递细胞，去激活其他细胞，比如 T 细胞，NK 细胞，TIL 细胞等免疫细胞，进行抗肿瘤治疗；2）利用红细胞在被降解过程中天然的抑制超敏反应的机制，在红细胞表面共价偶联自身免疫抗原，去抑制抗原引起的超敏反应。
目前的领跑者都是基于第一代红细胞疗法，而在下一代成熟红细胞疗法中，科镁信具有一定的技术领先优势和全球技术专利。因此科镁信将抓住这个优势，加快推进在不同适应症上的临床前实验，并将在中国和美国同时递交临床实验申请。希望尽快造福肿瘤和自身免疫的患者，为这些患者提供价格合理的新一代疗法。
医药魔方 Pro：对红细胞疗法领域的未来发展有哪些期待？
：我们和世界上很多科研团队都在努力实现利用无限扩增的干细胞分化红细胞，并利用基因编辑的方式修改血型基因，或敲入治疗用效应蛋白，大规模生产工程化治疗性红细胞。因此我预计在未来 10–15 年，我们可以利用吨级别的发酵罐来生产红细胞。这些红细胞既能满足临床输血需求，也能用来治疗肿瘤，自身免疫和败血症和新冠等病毒和细菌等病原体引起的疾病。
参考资料：
1# Rubius Therapeutics Announces Strategic Update（来源：Rubius官网）
2# Rubius makes hard pivot after reviewing clinical data, dumping lead assets and laying off 75% of staffers（来源：FIERCE Biotech）
3# 成熟红细胞疗法获得上市公司认可，科镁信（Carcell）正领先半步挖掘潜力（来源：医药魔方）
4# 连拿两笔过亿融资！穷教授搭档创二代，再造万亿市值Moderna孵化模式 | 魔方创见（来源：医药魔方Invest）
5# 血细胞：药物递送的未来（来源:医药魔方Pro）
6# 红细胞疗法异军突起！国外先驱公司Rubius公布积极抗癌证据、国内领头公司再获亿元融资（来源：医药魔方Pro）
7# 各公司官网
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