身体里的机器人

微/纳米级机器人能够有效地将各种能源转化为运动和力量，是一个迅速崛起的微机器人研究领域。特别是在过去的十年中，人们广泛探索了微/纳机器人的生物医学应用潜力。在研究早期，微机器人主要由刚性金属或聚合物结构组成，可以实现各种体外应用；但如要进行药物输送、深组织成像和精密显微手术等体内应用时，就需要开发基于生物相容性和可变形材料的新型微机器平台。

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各类微纳机器人及其体内应用（来源：Science）

“寸步难行”的体内微型机器人

运动是机器人微型化到微米和纳米级的第一个挑战。当机器尺寸缩小时，低雷诺数环境和布朗运动会严重影响它们的自主运动。如今，可生物降解的锌和镁基微型机器人已被用于胃肠道药物输送；磁力驱动的微型机器人也能够深入玻璃体体液或在腹膜腔中进行驱动。然而，除此之外，在其他身体部位实现主动推进依然困难重重，但一旦成功，将为重要疾病的治疗带来前所未有的益处。

新型微机器人主动递送药物治疗肺部疾病

近期，加州大学圣地亚哥分校Joseph Wang教授和张良方教授等人使用点击化学将装载抗生素并由中性粒细胞膜包裹的聚合物纳米颗粒附着到天然微藻上，从而构建了可在肺部主动输送抗生素的杂化微型机器人。研究显示，该微型机器人在模拟肺液中展现出了运动速度快（>110 微米 s−1），均匀分布于肺深部组织，肺泡巨噬细胞清除率低，组织保留时间长（>2 天）等特点。在急性铜绿假单胞菌肺炎的小鼠模型中，微型机器人可有效地减少细菌负担，并大大降低了动物死亡率，并且造成的副作用毒性可忽略不计。因此，研究认为这一工作证明了海藻-纳米颗粒杂化微型机器人具有主动向肺部提供治疗药物的功能。相关文章以“Nanoparticle-modified microrobots for in vivo antibiotic delivery to treat acute bacterial pneumonia”为题发表在Nature Materials。

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【文章要点】

一、生物杂化微型机器人

生物杂化微型机器人可将生物的天然运动能力和合成材料的功能性相结合。例如，可利用海洋磁球菌沿着局部磁场游向低氧浓度的特点，将药物输送到乏氧肿瘤区域；精子的自然运动已被用于构建杂化型微型机器人，在辅助受精方面具有明显优势。受这些工作的启发，作者利用纳米颗粒改造了衣藻（Chlamydomonas reinhardtii）类微藻以形成生物杂化微型机器人（algae-NP-robot）。作者首先制备了中性粒细胞膜包裹的PLGA纳米颗粒作为抗生素载体，并对其表面利用DBCO-PEG4-NHS酯进行改性，同时微藻表面也利用azido-PEG4-NHS 酯进行修饰，最终基于azido-DBCODE的点击反应将纳米颗粒和微藻结合在一起构建algae-NP-robot生物杂化微型机器人（图1）。

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图1algae-NP-robot的制备与表征

二、肺部停留情况

algae-NP-robot可借助微藻鞭毛跳动实现自我推进(≥110 微米 s−1） ，而中性粒细胞膜包裹的纳米颗粒则具有独特的类细胞特性，可保护装载的抗生素不受生物环境影响、降低免疫清除率并可与目标病原体进行特异性结合（图2）。肺部荧光成像数据显示，静态algae-NP的荧光信号在肺部递送12小时后只剩下8%，而与之相比，algae-NP-robot的信号在24小时后还能存留65%，表明algae-NP-robot的运动行为能够极大提升在肺部的滞留能力。机制研究发现，肺泡巨噬细胞摄取是肺内藻类的主要清除机制。而algae-NP-robot的运动能力则可以抑制肺泡巨噬细胞对微型机器人的摄取，从而增强自身的肺部滞留。

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图2algae-NP-robot的运动行为

三、肺部抗菌

进一步地，作者还探索了algae-NP-robot递送抗生素治疗细菌性肺部感染的能力。数据显示，装载了抗生素的algae-NP-robot（algae-NP(Cip)-robot）所治疗的感染小鼠在整个14天研究期间的存活率为100%， 与此形成鲜明对比的是，所有未经治疗的小鼠都在三天内死亡，而NP（Cip）和静态藻类algae-NP(Cip)处理的小鼠存活率则分别只有25.0%和16.7%。作者认为，与对照组相比，algae-NP(Cip)-robot的长时间肺部滞留和持续释放特性能够高效杀菌，从而显著提高肺部感染小鼠的存活率。最后，生物安全性评价也显示，algae-NP(Cip)-robot不会引起急性毒性或者显著的肺部炎症反应。

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图3algae-NP-robot的体内治疗效果

结论：作者在最后指出，该研究中提出的生物杂化微机器人平台为向通风ICU患者肺部主动给药创造了新的机会。这类微型机器人具有易于大规模生产、自主运动和在局部环境中使用寿命长、易于体内观察的固有自体荧光和潜在靶向功能等独特优势。然而该生物杂化微机器人系统是否可以递送关键抗生素，以用于治疗其他重要细菌病原体，包括鲍曼不动杆菌和金黄色葡萄球菌，或扩展到治疗其他ICU条件，如急性呼吸窘迫综合征（病毒性肺炎的并发症）的可能性还需要进一步的研究验证。此外，在未来的研究中，还需要更准确地了解基于藻类的微型机器人如何与免疫系统相互作用，从而进一步提高它们在肺部的滞留时间；而探索不同的递送方法，如吸入或静脉注射，或利用藻类固有的趋光性，则有利于扩大此类微型机器人平台的应用范围。

文献链接：
https://www.nature.com/articles/s41563-022-01360-9

来源：高分子科学前沿

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