8月22日,陶医生在《2022年流感疫苗接种季,有史以来最早,怎选?》一文中向大家解释了中国市场上各种流感疫苗的选择要点。

紧接着,陶医生也给家人预约了流感疫苗:成人和长辈都预约华兰生物的流感4价注射疫苗,陶宝和陶妞继续选择百克生物的流感3价鼻喷疫苗(3~17岁人群)。

今年两宝的鼻喷流感疫苗预约排队记录
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今年两宝的鼻喷流感疫苗预约排队记录
去年陶妞第1次接种鼻喷疫苗的记录
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去年陶妞第1次接种鼻喷疫苗的记录

对陶医生给孩子选择3价鼻喷疫苗,不少粉丝表示难以理解——不是说有4价疫苗就选4价疫苗么?

这个问题我愿意不厌其烦地解释。

流感疫苗从技术路线的大方向来说,分为两种,一种是非活疫苗,一种是活疫苗

非活疫苗依次包括:全病毒灭活疫苗、裂解疫苗、亚单位疫苗、重组蛋白疫苗以及将来的mRNA疫苗等,这个顺序也是非活疫苗技术从传统发展到现代的顺序。

非活疫苗各种技术路线出现的时间:全病毒灭活疫苗出现在上世纪40年代;裂解疫苗从上世纪70年代起成为主流,目前仍是如此;亚单位疫苗在裂解疫苗后不久出现,但不温不火;重组蛋白疫苗2013年才出现,有可能取代裂解疫苗;mRNA疫苗在未来5年内上市的可能性不小。活疫苗则在上世纪80年代前用于前苏联地区,大规模应用还是本世纪的事。

2003年,鼻喷流感活疫苗Flumist在美国上市
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2003年,鼻喷流感活疫苗Flumist在美国上市

非活疫苗里,还有不少辅助技术,比如把剂量提升4倍(15微克→60微克)的高剂量疫苗,添加MF59佐剂的佐剂疫苗,把接种途径从皮下或肌肉改成皮内……

总体来说,各种疫苗里,流感疫苗的技术路线最纷繁复杂的,没有之一。这种看似百花齐放的局面,你知道意味着什么吗?

很简单,就是各种流感疫苗的保护效果还差强人意,目前没有出现终结者技术。医学上,当一种疾病有很多种治疗方案时,往往说明还没有找到真正有效的手段。

比如,我国古籍记载了上百种治疗疟疾的药方,启发青蒿素发现的《肘后备急方》里就有43个药方:蜘蛛、鳖甲、乌贼骨、犀角、牡蛎、砒霜……青蒿其实还排不上号。然而,我国举全国之力验证了4万多个化合物和中药对疟疾的效果,几乎把所有古籍里的药方都验了个遍(屠呦呦团队就验了808个中药),结果除了青蒿,其他药方全部被淘汰了。

传统医学治疗疟疾办法多
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传统医学治疗疟疾办法多

传统医学治疗疟疾办法多

流感疫苗能预防流感,这个不存在争议,但是其保护效果总体上在50%~60%,距离理想的90%还有不小的距离,这才是头疼的问题。所以,才有了各种技术路线的百家争鸣。

陶医生认为,流感活疫苗的晚出现和渐渐成为主流,本身就是在大方向上寻求突破,因为活疫苗相比非活疫苗,在免疫/保护效果上有独特的优势。

首先,活疫苗的作用机制与自然感染最接近,能够同时在血液里产生IgG抗体,在鼻粘膜表面产生IgA抗体,且持续时间长于非活疫苗。

研究发现,接种流感活疫苗后,83%的健康成人会产生粘膜IgA抗体,非活疫苗里这个比例只有38%。粘膜IgA抗体的水平高低,与抗流感病毒攻击的能力高低正相关。

COVID-19疫苗与流感疫苗的处境相似,注射剂型COVID-19疫苗在预防效果上也不算给力。吸入剂型COVID-19疫苗已经研发了一段时间,其作用机制和流感活疫苗很相似,能够同时产生高水平的粘膜IgA抗体和血液IgG抗体,用作加强免疫效果远优于灭活疫苗加强。

世界卫生组织的疫苗技术咨询小组于今年3月份发布声明:COVID-19疫苗不仅要预防重症和死亡,更重要的是预防感染,能激发粘膜免疫的COVID-19疫苗是更理想的选择。由此可见,粘膜免疫在呼吸道传染病中的重要性。

另外,有多项研究表明,流感活疫苗引发的血液抗体和鼻粘膜抗体,其持续时间明显高于流感非活疫苗,甚至可以长达12个月。

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流感活疫苗(LAIV)与非活疫苗(TIV)的免疫持续效果比较

其次,活疫苗包含整个病毒,人体免疫系统有可能针对病毒的不同蛋白产生不同的抗体,非活疫苗一般只是产生针对HA蛋白的抗体。

流感病毒基因组表达的蛋白,主要有以下八种。HA蛋白是流感病毒吸附于人体细胞的主要蛋白,所有流感疫苗里都包含HA蛋白。NA蛋白也被认为也是一种可以做成疫苗的蛋白。

流感病毒的重要蛋白,HA和NA都是疫苗位点
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流感病毒的重要蛋白,HA和NA都是疫苗位点

流感病毒的变异主要集中在HA蛋白上,流感疫苗每年更新,其实是随病毒变而变,难免跟不上,总是很被动,这也是流感疫苗效果不够理想的重要原因。

非活疫苗里,除了全病毒灭活疫苗,其他技术路线基本都是以HA蛋白为关键成分,算是把宝压在HA蛋白上了。然而,半个世纪的流感疫苗应用史表明,只考虑HA蛋白似乎火力不够。

有证据表明,NA蛋白抗体可以控制流感传播的严重程度。活疫苗除了包含HA蛋白,还包含NA蛋白等所有病毒蛋白,有可能刺激人体产生广泛的免疫应答,产生包括HA抗体和NA抗体在内的多种抗体,所以活疫苗在免疫效果上有可能优于非活疫苗。

有研究表明,即便流感病毒的变异超出了疫苗的预测(术语称为抗原漂移),但流感活疫苗仍然能对变异病毒提供一定程度的保护,特别是在儿童人群中,这被认为与活疫苗能引发的广泛免疫应答有关。

活疫苗引发的广泛免疫应答可能有好处
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活疫苗引发的广泛免疫应答可能有好处

最后,流感活疫苗在儿童人群中似乎更有效。

1996~2001年,多个国家的研究表明:流感活疫苗在婴幼儿中的保护效果达到70%~94%。通常来说,非活疫苗的保护率在50%~60%。在有哮喘以及反复呼吸道感染的婴幼儿/儿童中,活疫苗效果也优于非活疫苗。

多国研究表明流感活疫苗在婴幼儿人群中有效率高
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多国研究表明流感活疫苗在婴幼儿人群中有效率高
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与接种安慰剂相比,接种1~2剂流感活疫苗的儿童发病明显更低

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婴幼儿中,针对甲1和甲3型病毒,活疫苗比非活疫苗更有效

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患有哮喘的6~17岁儿童中,活疫苗比非活疫苗的有效率高

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有反复呼吸道感染史的婴幼儿中,活疫苗比非活疫苗效果更好

中国的鼻喷流感活疫苗目前是3价疫苗,在病毒型别覆盖上不如4价的注射疫苗,但是活疫苗在免疫/保护效果大方向上的优势,让陶医生认为给陶宝陶妞继续接种鼻喷流感活疫苗也是个好主意。何况,鼻喷疫苗不用扎针,不仅是孩子,就算是成人也更加欢迎吧。

3价鼻喷流感活疫苗在美国最早于2003年上市,2012年升级为4价疫苗,用了9年时间,目前可以给2~49岁人群接种。

无论是活疫苗还是非活疫苗,覆盖更多病毒型别是大势所趋,同时也应该扩大接种人群范围。陶医生希望,国产鼻喷流感活疫苗能用比美国更短的时间升级到4价疫苗,同时扩展到更多年龄组(目前是3~17岁),为中国流感疫苗提供更多选择。

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