根据世界卫生组织（WHO）国际癌症研究机构（IARC）Cancer Today公布的数据，全球范围内，2020年胰腺癌新发病例居所有癌症类型的第12位，死亡病例居第7位；在中国，胰腺癌新发病例居所有癌症类型的第8位，死亡病例居第6位 [1]。
然而，胰腺癌创新药物的临床进展却始终不理想。靶向药物失灵、免疫治疗受挫、抗肿瘤疫苗也是开局不利。无论是辅助治疗还是新辅助治疗，亦或是一线用药，CSCO和NCCN指南推荐的胰腺癌临床用药，都是传统化药。
胰腺癌诊疗指南：CSCO vs NCCN（来源：DeepMed数据库）
日前召开的 2022年美国临床肿瘤学会胃肠道癌症研讨会(ASCO GI22)上，KRAS G12C抑制剂Adagrasib (MRTX849)在10例胰腺导管腺癌（PDAC）患者中实现100%的疾病控制率（DCR:100%），似乎令人分外雀跃。
与此同时，在三线及以上患者的治疗中，IL-15激动剂和PD L1-NK 细胞疗法的加入将中位总生存期延长至6.3个月，相较于历史数据实现翻倍。
胰腺癌：恶性程度高、生存率低
胰腺癌是目前恶性程度最高的肿瘤之一，诊断时的癌症分期是影响胰腺癌患者生存的重要因素。根据美国American Cancer Society和英国Cancer Research以及文献数据，胰腺癌的5年生存期约为10%，对于远端转移患者仅3%~5%左右。
来源：American Cancer Society
中国的胰腺癌治疗现状同样不容乐观。一项多中心全国性研究显示，胰腺癌患者在确诊时，仅18.4%的患者处于Ⅰ期或Ⅱ期，大多数（81.6%）已经是Ⅲ期或Ⅳ期[2]，存在转移特征。此外，基于2004-2009 年上海癌症登记处的 11672 例病例分析报告，42.9%的胰腺癌患者在诊断时伴有区域或远处转移，49.2%的患者有局部转移。中位生存期仅为 3.9 个月（95%CI：3.8-4.0个月），总体5年生存率为4.1%。
手术切除是胰腺癌患者的治疗基石。然而，由于中国胰腺癌患者通常在晚期才被发现，适合根治性切除的患者不到20%，加之许多患者即使在根治性手术后也会疾病复发以及延迟诊断等多种因素，导致中国胰腺癌整体生存率普遍更差。
Adagrasib：胰腺导管腺癌新曙光
胰腺导管腺癌(PDAC) 是最常见的胰腺癌类型，尚未有创新性治疗药物获批。其中，超过 90% 的 PDAC 患者存在KRAS激活突变。
Adagrasib（MRTX849）是一种高选择性的有效口服小分子KRAS G12C抑制剂，在2022 ASCO GI癌症研讨会上，adagrasib在10例携带KRASG12C突变的胰腺导管腺癌患者中缓解率（ORR）达到50%，包括1例未确认的部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）为100%。中位缓解持续时间（mDOR）为7.0个月，中位随访时间为8.1个月，中位无进展生存期（mPFS）为6.6个月（95% CI：1.0-9.7）。
Adagrasib有效性数据，来源：Mirati Therapeutics
似乎，Adagrasib在胰腺导管腺癌中DCR达到100%令业界异常兴奋。其实，仅凭DCR并不能代表药物的临床获益，也没有几个药能够凭借DCR上市。只要在临床研究设计中缩短评估时间、加大评估频率、控制好入组速度，即使在疾病进展（≤20%）的状态下也有实现DCR100%的概率。
ORR和mPFS也只是临床获益评估的替代终点。笔者看来，Adagrasib的意义更多在于为这个没有靶向药物治疗的疾病领域带来了新的曙光，毕竟10例患者的数据尚不能说明全部问题。
而且，从公布的数据来看，在数据截止日也只有50%（5/10）的患者仍接受治疗，4例患者已经死亡，包括最早接受Adagrasib治疗且实现PR的患者，第2例接受Adagrasib治疗的患者也已经处于疾病进展状态。
来源：Mirati Therapeutics
此外，mPFS达到6.6个月，DOR接近7个月，mOS大概率也将超过7个月，这个数据参照胰腺导管腺癌后线治疗的历史数据(Manax ASCO GI2019)，是不错的表现，但最终价值如何仍需要进一步临床试验来验证。
Adagrasib对于KRASG12C突变的胰腺导管腺癌有一定临床价值，遗憾的是KRAS G12C突变在该疾病中占比并不是很高，根据Mirati Therapeutics自己公布的数据也只有2%左右。换句话说，绝大数胰腺导管腺癌患者并不能从Adagrasib中获益。
来源：Mirati Therapeutics
KRAS G12D：胰腺癌治疗何时突破
值得一提的是，Mirati Therapeutics也在针对KRAS突变更高比例的KRAS G12D突变PDAC人群开发靶向小分子药物。
KRAS G12D抑制剂MRTX1133也在多次会议中披露过临床前数据，计划在2022年下半年提交临床研究申请。 不过，MRTX1133与Adagrasib给药方式不同，将通过注射给药。
ASCO GI22会议上，德克萨斯大学安德森癌症中心（UT MD Anderson Cancer Center）也公布了一项利用小干扰 RNA(siRNA) 外泌体疗法治疗KRAS G12D突变PDAC的临床研究。
来源：ASCOGI22
外泌体是细胞外纳米囊泡，可被靶细胞有效内化，并且正在研究作为各种治疗有效载荷的药物递送载体，包括核酸。先前发表的临床前数据表明，有效递送载有靶向 KRAS G12D 的 siRNA外泌体可在PDAC的各种小鼠模型中实现肿瘤控制。
QUILT 88：胰腺癌后线治疗生存期翻倍
除了KRAS突变胰腺癌治疗的进展之外，QUILT 88研究也在ASCO GI22会议上公布了早期临床数据。
QUILT 88（NCT04390399）研究是一项正在进行的Ⅱ期、三队列（2 个随机和 1 个单臂）的开放研究，旨在评估标准护理化疗联合盐酸白蛋白多柔比星、N-803和 PD-L1 t-haNK对比标准护理化疗在局部晚期或转移性胰腺癌中的疗效和总体安全性。对于队列 C，受试者必须在接受至少2线胰腺癌治疗后出现PD，包括但不限于新辅助、辅助和/或转移性治疗。
来源：ImmunityBio
N-803是一种新型IL-15受体激动剂，活性是IL-15的30倍，并且半衰期更长。N-803能够促进NK和CD8+ T细胞扩增和激活。PD-L1 t-haNK则是一种现货型PD-L1靶向性的高亲和力NK细胞疗法。
目前公布的队列C数据显示，三线患者中位总生存期达到6.3个月，相较于历史数据实现翻倍。在全人群61例患者中，中位总生存期也达到5.8个月，没有治疗相关的死亡报告。
QUILT 88研究设计和有效性数据（来源：ASCO GI22）
当然，对于多药联合治疗，安全性和耐受性也是重要的评估对象。QUILT 88研究中，3级及以上不良事件主要包括贫血、中性粒细胞减少和血小板减少等。
QUILT 88研究安全性数据（来源：ASCO GI22）
在一定程度上，QUILT88研究相对于KRYSTAL-1研究扩大了潜在受益人群，不再局限于KRAS突变；不过，六药联合治疗也可能会带来安全性管理等诸多挑战。两项研究仍在进行中，有效性数据尚未完全成熟。
就目前的数据而言，QUILT 88研究拥有更多的病例数，且以OS为评估指标，实现了明显的临床获益，特别是对于存在转移（93%）的三线及以上胰腺癌患者，可能带来一种新的治疗选择。
参考资料：
1. https://gco.iarc.fr/today/home
2. 中华医学杂志，2004;84: 214-218
3. World JGastroenterol 2015; 21(26): 7988-8003，Nat Rev Cancer. 2016; 16(9):553-65
4. KRYSTAL-1:Updated Activity and Safety of Adagrasib (MRTX849) in Patients WithUnresectable or Metastatic Pancreatic Cancer (PDAC) and Other Gastrointestinal(GI) Tumors Harboring a KRASG12C Mutation. ASCO GI22
5. Phase Istudy of mesenchymal stem cell (MSC)-derived exosomes with KRAS G12D siRNA inpatients with metastatic pancreatic cancer harboring a KRAS G12D mutation. ASCOGI22
6. Promisingsurvival and disease control in third-line or greater metastatic or locallyadvanced pancreatic cancer patients following chemo-radiation and novelcombination of aldoxorubicin, N-803 IL-15 superagonist, and PDL1-NK celltherapy. ASCO GI22
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