生物钟调节生物体的生理生化和行为的昼夜节律，Rev-erbα/β 是分子生物钟的重要组成部分，其相应的激动剂或抑制剂在睡眠、情绪异常以及代谢紊乱等动物病理模型中具有治疗效果。Rev-erb的激动剂和抑制剂都对心脏具有保护作用，但是心肌细胞中的Rev-erb如何调控心脏功能尚不明确。"肥胖悖论"指虽然肥胖是心脏病发生的独立危险因素，但在罹患心衰的人群中，肥胖者的预后较非肥胖者反而更好。
2022年1月18日，美国贝勒医学院（Baylor College of Medicine）孙正教授和张丽蕾教授团队与北京阜外医院宋江平教授团队合作在Circulation 上发表了题为Myocardial Rev-erb-mediated diurnal metabolic rhythm and obesity paradox 的论文。研究人员使用Rev-erbα/β心肌特异性敲除（Rev-CKO）小鼠结合多组学分析，对Rev-erb在心脏中的功能做了详细探讨和分析。
Rev-CKO小鼠心脏发育正常，在2个月时心功能与正常小鼠无异。但随着年龄的增长，Rev-CKO小鼠出现心脏收缩功能障碍，心脏扩张，并最终在6-8个月时死于心衰（图1）。
多时间点转录组分析显示，在野生型 (WT) 小鼠心脏中，脂肪酸代谢相关的基因呈现昼夜波动，且大部分基因的表达峰值出现在黄昏时分。但是Rev-CKO小鼠心脏中这些基因表现持续性的低表达。与之相反，葡萄糖代谢相关的基因虽然在WT小鼠心脏中昼夜间呈现相对恒定的表达，但是却在Rev-CKO小鼠的心脏中获得较大昼夜波动，且其中大部分基因的表达峰值出现在黎明时分（图2）。研究人员结合多时间点的蛋白组和代谢组的分析结果以及同位素示踪实验结果，推断认为Rev-erb在小鼠心脏的心肌细胞中能够在白天促进脂肪酸氧化代谢，而在夜晚抑制心脏对葡萄糖的摄取利用。
研究人员推测，Rev-CKO小鼠之所以会出现心衰可能是由于其心肌细胞脂肪酸氧化功能障碍，迫使其过度依赖于产能效率低的糖酵解，造成心脏能量供应不足而出现心力衰竭。据此，研究人员猜想，或许可以通过激发Rev-CKO小鼠心脏脂肪酸氧化代谢来减缓其对糖酵解的依赖，进而改善心脏的供能状况和收缩功能。于是，他们尝试了高脂饲料，希望通过提高食物中的脂肪供给，为心脏氧化代谢提供底物并激发心脏氧化代谢功能。有趣的是，高脂高蔗糖饲料（HFHSD）可以改善小鼠的心功能，而高脂无蔗糖饲料（HFNSD）并无改善。由于两种饲料提供给小鼠的饮食来源的脂肪是等量且同类的，研究人员认为饮食来源的脂肪的超量供给并不具有心脏保护作用。通过进一步比对两种高脂饲料对小鼠产生的影响，他们发现其中最明显的差异是HFHSD导致显著的肥胖和胰岛素抵抗，而HFNSD效果不大，因此肥胖和胰岛素抵抗或许对心脏有保护作用。
更有趣的是，HFHSD喂养的Rev-CKO小鼠心脏中的脂肪酸氧化基因表达只在白天（睡眠时段）较常规饲料组有所升高，晚上的时候则与常规饲料无异 （图3）。除了觉醒时来自食物的脂肪，睡眠时脂肪组织水解产生的游离脂肪酸（FFA）是心脏氧化代谢的重要底物。HFHSD在造成小鼠肥胖的同时也为脂解作用产生FFA提供了脂肪储备，而胰岛素抵抗促进脂肪水解产生FFA。这两个因素联合在一起为心脏在睡眠期间提供燃料，提高了Rev-CKO小鼠心脏脂肪酸氧化代谢水平，改善了Rev-CKO小鼠的心功能。
临床意义：
1. 心脏分子生物钟异常是心衰的危险因素。研究团队利用人体心脏标本探究了分子生物钟类型与扩张型心肌病的关系。结果显示，心脏中分子生物钟表达模式异常的扩心病患者，心脏扩张更为显著。
2. 为心衰肥胖悖论提供了一个潜在解释。肥胖与胰岛素抵抗在特定情况下或许可以通过促进脂肪细胞的脂解作用，在睡眠时段为心脏提供游离脂肪酸进而保护心脏。
3. 从时间治疗学 （chronotherapy）角度为治疗心衰提供了新思路。研究人员对Rev-CKO 小鼠实行了时段特异性的药物治疗。他们发现，在睡眠时段促进脂肪酸氧化而在觉醒时段促进糖利用，对Rev-CKO的心衰有治疗效果, 而颠倒药物干预的时段则无治疗效果。
在贝勒医学院做交流访问的温州医科大学附属第二医院博士生宋诗阳、贝勒医学院田至良博士、和北京阜外医院崔皓博士为本文共同第一作者。其他作者包括桂林医学院祝宁侠教授、江苏省人民医院龚颖芸博士、贝勒医学院李文博博士、西安空军军医大学曹瑞博士、温州医科大学褚茂平教授、贝勒医学院谢亮教授、和德克萨斯农工大学常江教授等。
原文链接：
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056076
贝勒医学院孙正教授实验室欢迎学生学者交流访问合作：
https://www.bcm.edu/people-search/zheng-sun-31489
原文链接
制版人：十一
转载须知
【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。
热门跟贴