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肥胖是需要长期治疗的慢性疾病,会增加2型糖尿病、高血压和心血管疾病的风险,或导致一系列并发症,进而影响预期寿命并降低生活质量。对超重或肥胖者来说,生活方式干预是首选的治疗方式,但仍有部分患者由于种种原因,不能达到预期的减重目标,需通过药物辅助进行减重

目前,GLP-1受体激动剂如利拉鲁肽、司美格鲁肽等已被美国FDA批准用于治疗特定肥胖症患者。GLP-1是肠道细胞分泌的一种激素,除了可刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌从而促进血糖代谢,它还能起到延缓胃排空和抑制食欲的作用。

在GLP-1信号通路以外,研究人员也在试图模拟其它与饥饿和饱腹感相关的激素的作用。其中之一就是胰淀素(amylin),它是一种激发饱腹感的激素。卡格列肽(cagrilintide)是第一个被研究用于体重管理的长效胰淀素类似物,它的疗效和安全性如何呢?

近日,来自加拿大卡尔加里大学卡明医学院的David C W Lau教授及其团队在医学顶级期刊《柳叶刀》(The Lancet)上重磅发文,报告了cagrilintide应用于超重和肥胖人群体重管理的初步疗效和安全耐受性。

结果显示,作为生活方式干预的辅助手段,每周一次注射cagrilintide治疗,26周后平均减重可多达11.5 kg,且安全可耐受, 有望为减肥治疗提供新方案。

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截图来源: The Lancet

该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照和阳性对照、剂量探索2期试验,在加拿大、日本、英国和美国等10个国家的57个研究中心进行。受试者满足以下标准

  • 年龄≥18岁,未患糖尿病;

  • 体重指数(BMI)≥30kg/m2;或BMI≥27kg/m2,且患有高血压或血脂异常。

2019年3月1日至8月19日,该研究共纳入706名受试者,按照6:1的比例随机分配至药物组或安慰剂组:

  • 每周皮下注射一次cagrilintide,分5个剂量组(0.3mg,0.6mg,1.2mg,2.4mg,4.5mg)每组100-102人;

  • 每日皮下注射一次利拉鲁肽3.0mg组:99人;

  • 剂量匹配的安慰剂组:101人。

研究共持续32周,其中治疗周期长达26周(包括6周的剂量递增期),以及6周无治疗的随访期。

研究的主要终点是从基线检查到第26周时体重的百分比变化,对所有随机分组的参与者的治疗效果进行评估。对至少接受一剂随机治疗的所有参与者进行安全性评估。

安全有效,适用于超重或肥胖人群的长期体重管理

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各治疗组的体重变化:相较于利拉鲁肽组(红色),cagrilintide 4.5 mg组(紫色)有更多患者减重幅度超过5%、10%和15%(图片来源:参考资料[1])

  • 在各治疗组中,永久性停药治疗(n=73 [10%])的发生率相似,主要是由不良事件(n=30 [4%])引起。共有29名受试者(4%)退出了试验。

  • 基于试验药物评估(假设所有参与者在整个试验期间都坚持治疗),与安慰剂组(减重3.0% [3.3kg])相比,所有剂量的cagrilintide组0.3 mg-4.5 mg, 减重6.0%-10.8% [6.4 kg -11.5 kg]平均体重减轻百分比更大与利拉鲁肽3.0mg组相比,cagrilintide 4.5mg组的受试者体重减轻也更明显(减重10.8% [11.5 kg] vs 9.0% [9.6 kg])。

  • 基于治疗策略评估(不论参与者是否中断或退出治疗),也观察到相似的体重减轻结果。

  • 在安全性方面,最常见的不良事件是胃肠道功能紊乱(如恶心、便秘和腹泻)和给药部位反应。与安慰剂组相比,注射cagrilintide 0.3 mg-4.5 mg的受试者发生胃肠道不良事件的比例更高(41%–63% vs 32%),主要是恶心(20%-47% vs 18%)。

研究表明,对超重和肥胖患者,应用cagrilintide治疗,可显著减轻体重且耐受性良好。同时,不同剂量的cagrilintide都对体重的影响效用明显,该试验结果为进一步开展3期试验提供了科学依据,未来可对更高剂量的cagrilintide的使用效果做深入研究。

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图片来源: 123RF

未来可期:每周一次,为肥胖症患者用药提供新选

柳叶刀》同期评论文章对cagrilintide的临床应用前景进行了肯定。文章认为,在这项研究中,相比利拉鲁肽每日注射一次,使用cagrilintide每周给药一次,减轻体重的临床意义更显著,患者的依从性也更高。之后,可通过更长时间的试验进一步验证,同时探索更高级别的医学证据,为肥胖症患者带来更好的治疗选择。

从另一方面来看,cagrilintide的作用机制与现有减重药物不同,潜力巨大,可作为肥胖治疗的新型有效药物使用,有望改变目前肥胖症患者的用药格局,为临床医生提供了用药新选择。此外,cagrilintide与GLP-1受体激动剂结合,可能会起到协同增效的效果。关于联合治疗的效果,未来可通过更多临床试验来进行检验。

期待,在不久的将来,这款创新药物能够持续取得积极的研究结果,带来新的疗法,也期待未来还会有更多适用于特定人群的减肥药物面世,为超重和肥胖人群提供更多的用药选择。

点击文末“阅读原文/Read more”,即可访问《柳叶刀》官网阅读完整论文。

参考资料

[1] David C W Lau, Lars Erichsen, AnnMarie Francisco, et al., (2021). Once-weekly cagrilintide for weight managementin people with overweight and obesity: a multicentre, randomised, double-blind,placebo-controlled and active-controlled, dose-finding phase 2 trial. The Lancet. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01751-7

[2] Kishore M Gadde,David B Allison. (2021).Long-acting amylin analogue for weight reduction. The Lancet. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01999-1

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