▎药明康德内容团队编辑

基因疗法领域近年已经获得很多进展，特别是基因疗法的递送方面，工程化病毒载体或脂质纳米颗粒的开发，已经让研究人员能够更有效地将基因疗法递送到特定组织中。然而，在递送基因疗法进入细胞之后，如何调控它们的表达却没有太多办法。如果转入组织的基因表达水平过高，可能造成毒副作用，而如果表达水平过低，则不能起到原先设想的效果。

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近日，费城儿童医院（CHOP）与诺华生物医学研究所（NIBR）的研究人员合作，开发出一款自带“调光开关”的基因疗法。就像调光开关可以调节灯光的强度一样，这款基因疗法也可以通过口服小分子药物，有效调节体内广泛组织中的基因表达水平，包括大脑。这项突破性研究发表在顶尖科学期刊《自然》上。

在这项研究中，为了调控基因表达的水平，研究人员设计了名为Xon的基因表达调控系统。这个系统基于细胞中的替代RNA剪接机制（alternative RNA splicing）。这一机制通过将基因的不同外显子拼接起来，能够让同一个DNA序列表达出不同的蛋白。

利用这一机制，研究人员设计的基因疗法最初处于失活状态，使用口服药物激活后，它们被剪接生成正确的mRNA，导致具有活性的蛋白的表达。这一系统的优点在于蛋白表达的水平可以通过口服药物的剂量来控制，而且激活蛋白表达后，如果停止用药，蛋白水平会随着蛋白的降解而逐渐下降。如果需要的话，还可以通过重复服用口服药物来反复激活蛋白的表达。

在发布的研究中，科学家们使用这一系统在小鼠中调节促红细胞生成素（EPO）的表达，它经常被用来治疗肾病患者的贫血。研究人员发现这一系统能够成功将小鼠的血红细胞在血液中的比例从基线提高60-70%，而且它可以安全地重复使用。

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▲费城儿童医院的Beverly L. Davidson博士（图片来源：参考资料[1]）

“我们可以想象，有些情况下，口服药物只需要使用一次，例如控制用于基因编辑的蛋白表达。其他情况下，可能只需使用几次。” Xon系统的发明者，费城儿童医院的Beverly L. Davidson博士说。

虽然这项研究聚焦于对病毒载体递送的基因疗法的调控，研究人员指出它也可以用于改造CAR-T细胞疗法。例如，暂停T细胞疗法的活性，让T细胞有“休息”的时间。

诺华公司已经从费城儿童医院获得这一技术平台的授权。

参考资料：

[1] Children's Hospital of Philadelphia Researchers Develop "Dimmer Switch" to Help Control Gene Therapy. Retrieved August 1, 2021, from https://www.prnewswire.com/news-releases/childrens-hospital-of-philadelphia-researchers-develop-dimmer-switch-to-help-control-gene-therapy-301343267.html

[2] Monteys et al., (2021). Regulated control of gene therapies by drug-induced splicing. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-021-03770-2

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。