今年3月，百时美施贵宝和蓝鸟生物宣布其针对B细胞成熟抗原（BCMA） 的CAR-T细胞疗法idecabtagene vicleucel (Abecma) 被FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤，Abecma成为首个获批的针对CD19以外靶点的CAR-T细胞疗法。目前FDA批准的细胞疗法有5种，都是CAR-T细胞疗法。
6月4日，Nature Reviews Drug Discovery上发表的一篇分析文章提供了癌症细胞治疗领域的最新视野，涉及药物的全球研发管线、临床试验的现状以及显示它们目前在临床实践中应用的真实世界数据。
来源：Nature Reviews Drug Discovery
研发管线稳步增长
截至2021年4月16日，全球管线中有2073种细胞治疗药物状态为active，比2020年的更新增加572种。与2019年至2020年48%的增长相比，去年增加了38%。在不同类型的细胞疗法中，CAR-T细胞继续占据主导地位，有299种新药加入管线，比2020年增加了35%（图1）。
图1 | 癌症细胞疗法管线变化。2019年至2021年不同类型的细胞治疗药物开发管线对比。NK = 自然杀伤细胞；TAA = 肿瘤相关抗原；TCR = T细胞受体；TIL = 肿瘤浸润淋巴细胞；TSA = 肿瘤特异性抗原。（来源：Nature reviews drug discovery）
大多数CAR-T细胞药物（80%）处于临床前和I期阶段。TCR-T细胞疗法类增加了80种新药物，其次是NK/NKT细胞（67种）和新型T细胞（51种）。
大多数细胞疗法为自体来源（835种），开发中的自体药物是同种异体药物的两倍（图2）。
图2 | 2019年至2021年不同开发阶段细胞疗法的比较。（来源：Nature reviews drug discovery）
在过去一年中，临床前和早期临床（I期）开发中的同种异体药物数量显著增加（分别为48%和42%），但比前一年观察到的增加（分别为80%和95%）趋缓。然而，在II期临床开发的同种异体细胞治疗药物数量与去年相比，有了更高的增长。美国以外地区的大多数II期及以后的细胞治疗药物，尚未披露它们是自体还是同种异体。
对细胞疗法的靶点和通路分析显示：CD19、BCMA和CD22仍然是血液瘤的主要靶点（图3），但针对这些靶点的药物数量与前一年观察到的显著增加（分别为51%、83%和80%）相比，在过去一年中的增加不大，分别为15%、23%和56%。这些靶点药物数量同比大幅下降的原因可能包括市场饱和以及COVID-19对药物研发的影响。
研究的top实体瘤靶点大体上保持不变，肿瘤相关抗原（TAA）居于首位。大多数治疗实体瘤的药物都使用增强型CAR-T细胞来克服与肿瘤微环境中的识别、运输和生存相关的挑战。值得注意的是，靶向glypicans 2和3（GPC2和GPC3）的细胞治疗药物的开发持续快速增长，自2019年以来每年几乎翻一番。由于glypicans在肝细胞癌中高度表达，因此相关药物活性大部分表现在肝癌中。
图3 | 血液和实体瘤细胞治疗的Top靶点。（a）血液恶性肿瘤靶点；（b）实体瘤靶点。（来源：Nature reviews drug discovery）
细胞治疗试验概况
根据ClinicalTrials.gov提供的数据，截至2021年4月，共有1358项active状态的细胞治疗试验；与2019年至2020年24%的增长相比，2020年至2021年增长了43%（图4）。这一增长的大部分是由于CAR-T细胞临床试验，其自2019年更新以来增加了83%，以及更多试验测试了其他细胞疗法、TCR-T细胞疗法和TIL细胞疗法。而NK/NKT细胞的试验数量下降，尚未完全恢复。
图4 | 2019年、2020年和2021年的active状态细胞治疗试验对比。（来源：Nature reviews drug discovery）
与前几年类似，大多数试验都集中在血液系统恶性肿瘤，针对实体瘤的试验占40%，其中大多数处于早期阶段。这可能反映了实体瘤细胞治疗的固有挑战。不过，最近一些早期临床数据显示出希望（表1）。
表1 | 部分实体瘤细胞疗法结果
来源：Nature reviews drug discovery
作者还研究了哪些机构正在进行大多数试验，排名前三的机构是：MD安德森癌症中心、纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）以及梅奥诊所（Mayo Clinic）
图5 | 细胞疗法开发机构Top10。（来源：Nature reviews drug discovery）
细胞疗法管线的全球开发
美国和中国继续主导着细胞疗法的发展，分别各有791和695种药物（图6）。美国和中国正在开发的细胞疗法的累计数量分别增加了31%和40%，而2019到2020年间，它们分别增加了40%和69%，这与药物数量的总体峰值下降（如前所述，从48%降至38%）一致。
中美两国细胞治疗产品在学术机构和产业界的分布与前一年基本相同：美国大多数药物（83%）都是在产业界中开发，而在中国，这一比例更为平均，60%在产业界，40%在学术界。
图6 | 细胞治疗药物的全球分布（按学术界与产业界划分）。（来源：Nature reviews drug discovery）
CAR-T疗法真实世界数据
该分析报告的作者还使用IQVIA专有数据库，根据CPT和ICD-10代码评估了临床实践中接受CAR-T细胞的患者数量（图7）。他们注意到，在2020年3月和4月期间，接受CAR-T细胞治疗的患者数量明显下降，这与美国第一波COVID-19疫情爆发相吻合。这可能反映了在COVID-19爆发初期，医疗体系的不稳定，支持CAR-T细胞疗法相关程序的人员和资源减少，以及患者和医务人员都不愿意将难治性疾病患者暴露在潜在的高风险医院环境中。
图7 | 美国临床实践中CAR-T细胞疗法给药数量的变化。（来源：Nature reviews drug discovery）
小结
目前的分析显示，虽然与前几年相比速度减缓，细胞疗法的临床开发仍在继续。不过，尽管细胞疗法临床试验不断增加，但真实世界的数据表明，在临床实践中接受细胞疗法的患者人数有所减少，特别是在2020年疫情高峰期间。随着COVID-19疫情的稳定以及临床、社会和经济形势的演变，细胞治疗试验数量正在上升。鉴于COVID-19管理的不断改进和肿瘤细胞治疗领域的不断创新，细胞治疗的前景依旧。
参考资料：
Samik Upadhaya et al. The clinical pipeline for cancer cell therapies. Nature reviews drug discovery. (2021)
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