梅塞施密特Bf110（也被称为Me110）在1939年二战爆发时，与系出同门的Bf109同为德国空军一线主力战斗机。该机在战争初期的波兰、挪威、丹麦、西欧等诸多战役中表现出色，充分发挥出多用途战机的优势，无论在空战还是对地攻击方面都取得了很大战果。特别是1939年12月18日德意志湾空战中，被击落的12架英国轰炸机有9架毁于第76驱逐机联队的Bf110之手，更加坚定了戈林对驱逐机部队的信心。然而，在1940年夏季的不列颠之战中，Bf110却遭到了噩梦般的损失，事实证明双发重型战斗机在与单发轻型战斗机的格斗中难有胜算，大量的Bf110成为英军“飓风”、“喷火”战斗机的猎物，特别是在8月15日，总计有28架Bf110被击落，包括第76驱逐机联队的两位大队长。当不列颠战役开始时，德国空军投入了237架Bf110，结果损失223架，损失率高达94%！
尽管在不列颠战役中蒙受重创，但Bf110在1941年至1942年的巴尔干、北非、中东以及东线战场上仍然十分活跃。在“巴巴罗萨”行动的第一天，驱逐机部队就宣称取得了51次空战胜利，而在对地攻击行动中，Bf110更是得心应手，摧毁了大量地面目标。例如来自第26驱逐机联队的约翰内斯·基尔中尉（Johannes Kiel）宣称取得了20次空战胜利，并在地面击毁了62架飞机、9辆坦克和20门火炮，此外还有1艘潜艇和3艘摩托快艇，并因此获得了骑士十字勋章。不过，在密集的防空炮火面前，Bf110还是显得相当脆弱，损失较大，而且只有在己方掌握制空权的情况下才能有效战斗。在1942年以后，大部分Bf110都被撤回德国，参与到本土防空战中。
在1943年初，随着美军开始展开大规模昼间轰炸行动，Bf110也被投入迎战盟军“空中堡垒”的战斗中，其中很多来自夜战部队。理论上说，Bf110凭借强劲的火力能够给重型轰炸机构成严重威胁，但实际上面对B-17的密集编队和凶狠的防御火力，欠缺敏捷的Bf110很难取得战果，反而损失很大，最多只能追击那些掉队的单架轰炸机，在盟军护航战斗机登场后，Bf110更加难以招架，在1944年初退出了昼间防空战斗。
不过，Bf110作为夜间战斗机却非常成功，它早在1940年时就开始扮演这一角色，宽敞的座舱和较大的内部空间很方便加装夜航设备、武备和增加一名机组成员。在1942年英军扩大夜间轰炸规模后，Bf110的夜战任务就变得十分繁重，配备机载雷达和斜射武器的专用夜战型Bf110也被开发出来，成为德国空军夜战部队的核心力量，仅在1943年中就有2750架英军轰炸机被Bf110击落。虽然德国空军也装备Do17、Ju88、He219等夜战型号，但没有任何一种飞机的成就能够和Bf110相比，直到战争结束它都是盟军夜航轰炸机最可怕的敌人。
在战争中，使用Bf110的部队中产生了不少王牌。在昼间驱逐机部队中击落敌机20架以上的飞行员有15人，其中战绩最高的是第26驱逐机联队的爱德华·特拉特少校（Eduard Tratt），总共取得了38次空战胜利，其中包括4架B-17和5架P-38，此外还在地面击毁24辆坦克和26架飞机。在夜战部队中自然是头号王牌施瑙费尔，战绩121架，全部在Bf110上取得。不过，最有名的Bf110飞行员却是国社党副元首鲁道夫·赫斯（Rudolf Hess），他在1941年5月10日驾驶一架Bf110独自飞往英国“寻求和平”，留下了一个难解之谜。
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