【Nature】原来肿瘤在这种蛋白质的帮助下躲避宿主免疫系统......|免疫|免疫系统|细胞|肿瘤|肿瘤细胞

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作者：Yun

导言：免疫检查点抑制剂，曾被称为癌症治疗困境的破局者！因为它可以增强免疫系统发现和破坏肿瘤细胞的能力，但是后来发现这并不适用于大多数患者。近日，科学家发现阻断一种蛋白质后，免疫细胞增加了其细胞杀伤活性。

免疫系统具有免疫监视、防御、调控的作用，当人生病时，免疫系统就会启动。人体依靠这种功能识别“自己”和“非己”成分，从而破坏和排斥进入人体的抗原物质（如病菌等），或人体本身所产生的损伤细胞和肿瘤细胞等，以维持人体的健康。

免疫检查点抑制剂，曾被称为癌症治疗困境的破局者！因为它可以增强免疫系统发现和破坏肿瘤细胞的能力，但是后来发现这并不适用于大多数患者。

近日，麻省理工学院、哈佛大学、马萨诸塞州总医院、布莱根妇女医院的研究人员已经鉴定出一种名为SETDB1的蛋白质，该蛋白质可帮助癌细胞逃避免疫系统。该研究结果发表在顶级期刊《Nature》上，题为“Epigenetic silencing by SETDB1 suppresses tumour intrinsic immunogenicity”。

该研究表明抑制SETDB1可以使更多患者的免疫治疗更有效，该蛋白有望成为开发癌症药物的有效靶标。

当研究小组在癌症小鼠模型中阻断这种蛋白质时，免疫细胞增加了其细胞杀伤活性，而当科学家用免疫检查点抑制剂对动物进行治疗时，肿瘤缩小了。

哈佛医学院病理学教授说道：“免疫疗法对许多癌症患者无效的原因之一是，肿瘤细胞上的靶标不足以被免疫系统识别。如果免疫系统能有效识别癌细胞的话，就可以更好地治疗癌症或者开发出更好地免疫治疗药物。”

癌细胞使用各种分子技巧来使自己对免疫系统隐藏，包括通过改变DNA在细胞核中的包装方式来关闭某些基因。这种表观遗传学改变与肿瘤免疫力有关，但是科学家才刚刚开始了解其机制。

为了确定可能涉及哪些基因，Bernstein及其同事与Broad的肿瘤免疫疗法发现引擎合作，系统性地删除了肿瘤细胞中近1000个表观遗传调控因子。然后，他们将细胞注射到小鼠体内，并用免疫检查点抑制剂处理动物，以评估哪些基因缺失使细胞对免疫疗法更加敏感。他们发现具有SETDB1缺失的细胞在药物治疗后很少幸存下来，这表明SETDB1可能有助于癌细胞逃避免疫检测。来自癌症患者的数据提供了进一步的证据，表明SETDB1还可以保护人体肿瘤免受免疫治疗。

接下来，研究小组探索了SETDB1如何对肿瘤细胞免疫产生如此有效的作用？他们发现删除SETDB1会引起许多转座因子产生RNA和蛋白质。转座因子是DNA的片段，通常是病毒遗传物质的残余物，在我们的进化历史中被嵌入人类基因组中。健康细胞通常会检查这些被称为垃圾DNA的病毒遗物。

与Susan Klaeger，Steven Carr和Broad蛋白质组学平台的其他人合作后，研究小组发现在肿瘤细胞中阻断SETDB1可以增加这些病毒成分编码的蛋白质的表达，这些蛋白质然后将免疫细胞吸引到肿瘤上。

研究人员还惊讶地发现删除SETDB1激活的免疫相关基因，其中许多基因位于病毒文物附近。这些基因组区域经历了快速的进化，因此这一发现表明SETDB1还可以帮助免疫系统进化并适应新的传染性挑战。

研究人员表示：“出乎意料的是，使转座因子沉默的表观遗传调节剂也会影响邻近地区的许多免疫基因。SETDB1丢失具有两个单独而深远的影响，两者都有助于免疫系统检测和杀死癌细胞。”

他们的发现提出了揭示癌症免疫疗法新靶点的方法。那么，还有哪些其他免疫识别和应答调节剂藏在癌细胞基因组中却未被发现呢？

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03520-4

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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