文 | 贾亭 编 | 夏雨荷
从化工厂转型为制药厂，辉瑞想了很久
在医药界提起“宇宙第一大药厂”，没有别家能担得起这个称号，只有辉瑞。
近20年来，辉瑞长期雄踞世界制药企业销售金额榜单的榜首，公司规模庞大到了无以复加的地步。在很长的一段时间里，能战胜辉瑞的仿佛只有它自己。
但是在2020年，辉瑞第一次从神坛上跌落下来，不仅收入远不及罗氏和诺华，就连研发投入都大大逊色于对手。更为重要的是：排在辉瑞之后的默沙东、施贵宝、强生等，距离辉瑞的距离越来越近。
“宇宙第一”的名头还能不能保住，辉瑞当然有自己的打算。不过在历史上，辉瑞的确是抓住了几次大的发展机遇，再加上一以贯之的经营策略，才成就了自己独特的行业地位。
1849年，中国还是清道光年间，辉瑞公司就已经在美国纽约成立。比起同在美国的强生和礼来来说，辉瑞在年纪上绝对是老大哥，在全球范围内，172岁的辉瑞也称得上历史悠久。
同很多百年药企一样，辉瑞也是由德国人开办的。1849年，查尔斯·辉瑞、查尔斯·厄哈特表兄弟二人用2500美元启动资金，开启了辉瑞的百年之旅。
在辉瑞的“正史”中，兄弟二人在南北战争中发了“战争财”，向北军提供酒石酸、吗啡等产品，成为北方军队主要的药品供应商，因此赚了大钱。
从另一家美国公司——礼来制药，对创始人的描述中，大概可以看到辉瑞古早时期的产品品质。
礼来美国官网上写道：礼来上校1876年创立了礼来公司，“承诺向公众提供高质量的药物，在一个充满各种套路、各种神药的年代去满足患者真正的需求”。
美国印第安纳州州政府网站记载了礼来上校的生平：“1860年，礼来被征调入北方联盟军，但不幸被南方军队俘虏，1865年才被释放。”开战前他就是开药铺的，所以才对战争中配方粗糙、经常无效的药物非常失望，转而成立了礼来公司。
北军用的药是谁提供的？答案一目了然。
当然，苛责古人是不厚道的行为。而且“宇宙第一大厂”真正赚钱的，其实并不是在南北内战中卖药。
伴随可口可乐卖到全球
辉瑞的第一桶金
1919年，当各大国为一战之后的世界格局争吵不休的时候，有一家日后注定影响全世界的美国企业却差点撑不下去了。
这就是以生产“快乐肥宅水”而闻名的可口可乐公司。1919年上市的的时候，可口可乐每股股价是40美元，一年之内就跌到了19.5美元。那些买了可口可乐股票的投资者仿佛今年春节后在中国买了基金一样，亏损惨重。
连股神巴菲特都看好的大牛股“可口可乐”，为什么会在上市后股价暴跌？很重要的一个原因，就是原料价格飙升，市场不看好其未来表现。
1886年，中国还是清光绪十二年的时候，可口可乐被发明出来了。原料也不复杂：水、糖、咖啡因，以及最关键的柠檬酸。柠檬酸首次从柠檬、酸柠中提取出来，是在1784年，此后很长一段时间里，人们只会从水果中提炼柠檬酸。
辉瑞公司正是可口可乐柠檬酸的主要供应商。当时酸柠的主要产地是意大利，辉瑞就从意大利拉来水果，然后榨汁、提取。从1880年开始，辉瑞主要就做这个生意。
不过，1914年开始的第一次世界大战打乱了辉瑞公司的部署。原本顺畅的大西洋航线被德国切断，尤其是德军潜艇打沉了美国的货运轮船，挡了美国人的“战争财”财路。这使得欧洲的酸柠也运不到美国。
可口可乐公司着急，辉瑞公司更着急。在1917年左右，辉瑞公司的化学家詹姆斯·柯里发现，用黑曲霉可以从糖里面生产出柠檬酸。他和助手一起做实验，先是从类似今天的“两元店”里买来一个大平底锅作为反应容器，发现产量不足；后来换成小锅，产量一下提高了。
柯里非常高兴，继续研究，发现黑曲霉的品质、培养基的纯度、空气的纯净度、温度和湿度等，都会影响柠檬酸的产量。经过反复实验取得最好参数后，1919年，辉瑞正式启用了“SUCIAC”法生产柠檬酸。
柠檬酸的市场价格应声而落，从1919年的每磅1.25美元降到1920年的20美分。“肥宅水”得以大规模生产和推广，1927年的时候，可口可乐正式进入中国，由屈臣氏矿泉水公司在上海负责罐装，当时的红星阮玲玉还拍过可口可乐的广告。而这些可乐里面的柠檬酸，几乎都是辉瑞提供的。
这个故事被记载在美国化学学会官网上，是辉瑞公司第一桶金的真正来源。
多说一句：辉瑞公司是在大规模生产柠檬酸的很久以后，才逐渐意识平底锅大小不是产量多少的根本原因，并开始采用深罐生产柠檬酸，把平底锅和碟子统统收了起来。
还好，辉瑞没把那些小锅和碟子都扔了。十几年后，有人把这些家当又翻了出来，终于做成了大事。
“盘尼西林”改变世界
辉瑞决心不做化工转做药
虽然成为了可口可乐等公司的柠檬酸供应商，但当时的辉瑞离一个正统的制药企业还很远，充其量只能算是一个化工公司。
真正的转机于第二次世界大战中发生了。1928年，亚历山大·弗莱明在英国发明了青霉素。但在很长一段时间里，青霉素只是实验室中的样品，因为弗莱明没找到大规模生产青霉素的方法。
1939年，第二次世界大战爆发。因战时需要，牛津大学一个科研团队启动了青霉素的真实疗效试验。首个受试者是牛津地区的一名警察。科学家发现，青霉素很好地抑制了它的严重感染。但因为研究人员手头的青霉素用完了，这名警察还是在几周后死于感染。
开足马力生产，这成了战时英美两国最大的期待。牛津团队的首席科学家佛洛里找到了美国农业部，将自己的技术毫无保留的交给了美国。美国三家企业辉瑞、默沙东、施贵宝接手青霉素的研发。
辉瑞公司当年柠檬酸生产技术的发明者柯里的那个助手：贾斯伯·凯恩，想起了师傅当年的那些平底锅。
利用和生产柠檬酸类似的反应原理，凯恩很快就通过发酵工艺，产出了纯度更高的青霉素。然后他有了个大胆的想法：用平底锅能做出来，用深罐应该也能做出来。
辉瑞的发酵法取得了成功，青霉素终于实现了量产。1944年3月1日，辉瑞买下了纽约布鲁克林的一家老式制冰工厂，将它改造成了第一家青霉素生产厂，14个7500加仑的大罐一起生产，当时盟军所用的大部分青霉素都是辉瑞生产的。
作为同盟国，旧中国政府自然也得到了青霉素，商品名叫做“盘尼西林”。一些科学家掌握了其制备工艺。随后不断改进和提升，中国终于在1953年造出了自己第一支青霉素。
从青霉素开始，辉瑞在抗生素领域的研发一发不可收拾。1949年，辉瑞公司建成百年之时，公司的科学家们终于提取到了第一种属于辉瑞自己的抗生素：土霉素。
当时的辉瑞，还是一家以柠檬酸为主业的化工企业，只不过在战时帮忙生产了青霉素。管理层围绕“要不要把公司变成一家制药企业”展开了讨论，最终决定：今后转成卖药！
1950年，辉瑞的土霉素产品“Terramycin”正式上市销售，这是辉瑞首个自主研发的药品，“Pfizer”的商标第一次挂在一款药品上面。
如果沿着这条道路发展下去，辉瑞或许将更早成为“宇宙第一”的药厂。不过这之后的辉瑞，走上了另外一条发展道路。
辉瑞失败的“大健康”之旅
靠营销能力重现辉煌
1952年，辉瑞收购了一家保健品生产企业：J.B. Roerig。这是辉瑞收购式扩张的开始。
按现在的说法，辉瑞很早就开始走“大健康”的线路。1952年之后，公司陆续收购了一大批与制药极其不搭边的公司，比如做护手霜的Pacquin、做软膏的BenGay、做眼药水的Visine等等。
辉瑞的这些“大健康”产品没能带来更多的收益。1990年，辉瑞公司净利润为7.27亿美元，远远低于强生、施贵宝、默沙东。
这个时期，辉瑞常被拿来和默沙东作比较。彭博在1991年做过一篇报道称，整个20世纪80年代，辉瑞的研发销售比是8%，而默沙东是12%。一个更直观的事实是，从1982年开始到1990年，辉瑞没有拿出过重磅新药。
相反，辉瑞在多元化发展的过程中，开发的一款心脏瓣膜医疗器械出现了严重的质量问题，自1979年开始引发了全球250人左右死亡，当时华尔街顶级投行雷曼兄弟公司预计辉瑞可能面临2.66亿至8亿美元左右的赔偿。
“大健康”路线面临崩盘的危险，辉瑞的管理层进行了及时的调整。1991年3月，辉瑞出售了持续132年的柠檬酸业务，和这项发家业务说拜拜。同时，陆续卖出其他大健康业务。
辉瑞想要翻盘，但公司管理层明确说了：没钱收购。在强生、施贵宝、默沙东面前，当年的辉瑞仿佛陷入了绝境。
但是，辉瑞的大健康业务给它带来的其他研发型药企所没有的优势：市场推广能力。1994年，著名的《基业长青》出版，其中对比了多个同行业的公司。辉瑞和默沙东被认为是两个完全不同类型公司：默沙东是投资新药研发的典范，而辉瑞则是走营销路线的代表。
在20世纪最后的十年里，辉瑞保留了强大的销售能力，同时内部进行战略调整，抛弃了大部分大健康业务，开始将重心放在新药研发上，很快就见到了成果。
2000年时，默沙东的总收入依然排名世界第一。但在制药业务上，辉瑞已经成为当之无愧的王者，当年俯视辉瑞的强生和施贵宝已经被辉瑞远远甩在身后。
从2000年，辉瑞开启了一段魔幻的并购之旅。先是与华纳·兰伯特公司合并成“新辉瑞”，获得了重磅药物立普妥；2002年，辉瑞又收购了排名世界前十的法玛西亚公司，一举成为无可置疑的世界第一大药企。
2009年，辉瑞斥资680亿美元收购惠氏，从传统的化学药进入生物制药领域：当时惠氏的肺炎疫苗“沛儿”是全球重磅产品。
2015年，辉瑞花了170亿美元，收购了仿制注射剂生产企业Hospira公司；2016年，辉瑞又斥资140亿元收购了小分子抗癌药物企业Medivation公司。
“万艾可”之后
辉瑞再无原研重磅
对于辉瑞的“并购式”发展路线，外界一直有不同的声音。
虽然辉瑞有着很辉煌的研发经历，如全世界ED患者的福音：蓝色小药丸“万艾可”、糖尿病患者常用药之一格列吡嗪、降压药物苯磺酸氨氯地平片等等。
万艾可的发明最具传奇色彩。辉瑞自从1985年就开始了抗凝和扩张血管药物的研发，当时想着是抑制人体内的一种叫PDE的酶，使一种叫做CGMP的生化因子正常发挥作用，扩张血管。
辉瑞的研发团队用5年的时间，筛选了1500多种化合物，终于得到了“枸橼酸西地那非”。当时临床前研究发现，该药能很好地扩张血管。没想到在1991年第一次临床试验时候，这款药物并没有发挥出很好的效果。
但是在同期开展的另一个一期临床中，科学家们发现了“枸橼酸西地那非”另一个神奇的效果。
辉瑞的研究团队立刻坐下来讨论：作为一个抗高血压、抗凝药物，西地那非肯定是失败了；但如果作为一款治疗勃起功能障碍的药物，大家愿不愿意继续开发下去？谁也不能打包票，毕竟辉瑞从来没在这一领域有过研究。
但最终的结果非常不错：1998年，“伟哥”正式上市，瞬间风靡全球。而辉瑞此后也仿佛躺到了功劳簿上：自1998年之后，辉瑞的重磅单品几乎都来自于收购。
从2000年以后，世界制药界发生了明显的改变。
正是由于辉瑞在糖尿病、高血压等慢性病领域构筑起了强大的护城河，后来者无法跨越立普妥、络活喜这样“神级别”的药物。罗氏、诺华、阿斯利康等对手开始在靶向药物、生物制药上寻找新的方向。
医药行业的风向在易瑞沙、赫赛汀等药物面世后彻底转向，肿瘤、罕见病成为众多药企主攻的方向。而辉瑞依然把重点放在慢性病领域，以及“万艾可”这样偏消费类的品种，自然不能代表未来的方向。
辉瑞选择在2009年收购惠氏，当时惠氏管线中除了疫苗，还有一批生物制药产品。辉瑞希望在类风湿性关节炎等自身免疫疾病和肿瘤领域获得突破。但显然，10年来这一目标没有达成。
2015年开始，辉瑞采取了类似项目制的运作方式，在公司内部引入了类似小型生物技术公司的模式，开发包括CAR-T细胞疗法等在内的创新药物和技术。同时进一步剥离已经过专利保护期的药品。
2019年5月30日，辉瑞将过专利保护期的部分品种独立成为辉瑞普强，并把全球总部设在上海。2020年11月，辉瑞普强又和迈蓝公司合并，成为新的创新药企业晖致公司。
2020年全球新冠疫情肆虐以来，作为全球四大疫苗生产企业之一的辉瑞也没闲着，和德国企业BioNTech合作开发了全球首款上市的mRNA疫苗。
这些动作都在表明：从多年的榜首神坛跌落到榜三，辉瑞正在为曾经踏错的步伐买单。江湖不远，“一哥”还会不会重新登顶，或许在后疫情时代会得到答案。
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图源：视觉中国
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