多取代烯烃广泛存在于天然产物、生物分子及各种合成材料中，同时它们也是一类重要的有机中间体，可以被用来合成其他官能团。所以，发展温和高效同时能够立体选择性地合成烯烃的新方法一直是有机化学领域重要的研究课题。经典的合成方法包含Wittig反应、金属催化的偶联反应及烯烃复分解反应等。尽管这些方法在大多数情况下非常实用，但是能够高效合成三取代及四取代烯烃的方法却仍然极其有限。最近，化学家发展了一类通过镍催化来双官能团化炔烃的新策略。比如，通过结合自由基加成与镍催化偶联反应，炔烃与卤代烷反应可以生成反式三取代烯烃（图1a上）；通过镍催化的炔烃碳金属化反应，炔烃与亲电试剂偶联可以得到顺式四取代烯烃（图1a下）。但是，这些策略的位置选择性极差，往往需要导向基团的存在以提高位置选择性；同时这些方法需要用到不易操作的金属有机试剂，进一步限制的它们在合成上的应用。除了图1a中展示的策略外，另外一种镍催化策略就是通过镍参与的金属环化反应（图1b）：通过金属环化形成环中间体后，与卤代烷进一步反应可得到烯烃偶联产物，但是此类金属环化反应仅仅适用于分子内的环化反应。在此背景下，南方科技大学舒伟课题组发展了一个镍催化利用炔烃、烯酮和溴代烷为原料合成三取代及四取代烯烃的新方法（图1c）。该工作近期发表在《 Nat. Commun.》上。
图1：研究背景及该文工作。图片来源：Nat. Commun.
在研究开始之前，作者已经预估到了该课题可能存在以下几个难点：（1）反应生成的镍金属中间体会与烯酮进行亲核加成，进而与目标烯酮与炔烃的成键反应存在竞争；（2）生成的镍金属中间体会进行b-H消除副反应，从而降低反应效率；（3）反应存在的卤代烷消除及自身偶联副反应以及烯酮的聚合副反应；（4）生成的目标产物容易发生异构化。尽管存在这些潜在挑战，作者仍然通过选用炔烃1a、烯酮2a及溴代烷3a为反应原料开始了反应的摸索与优化（表1）。通过一系列探索，作者发现在使用NiBr 2·DME（10 mol%）为催化剂，4-氰基吡啶（5 mol%，A1）为配体，H 2O（1.5当量）及KI（2.0 equiv）为添加剂，CeCl 3（0.8 equiv）为路易斯酸，Zn（4.5 equiv）为还原剂，DMF（0.1 M）为反应溶剂时，在室温条件下，目标偶联产物的收率为66%（entry 1，表1）。对照反应表明，无配体A1时，反应产率下降到37%（entry 2）；当把配体用量升到10%和20%时，反应产率稍微下降（entry 3和4）；当把配体由A1换为A2时，产率下降到34%（entry 5）。不同的镍催化剂对反应产率也有影响。当使用NiCl 2·DME时，产率降为55%（entry 6）；而把NiBr 2·DME变为NiBr 2时，产率则降为45%（entry 7）；直接使用零价镍Ni(COD) 2时反应产率为36%（entry 8）。在无催化剂及还原剂Zn存在时，反应完全不能进行（entry 9）；无路易斯酸CeCl 3及KI时，反应仅有微量产物生成（entry 10）；使用其他路易斯酸效果不如CeCl 3（entry 11）；在无水参加时，反应产率仅为17%，而添加两当量的水反应产率则降为51%（entry 12和13）；最后，该反应具有非常明显的溶剂效应：其他极性非质子型溶剂效果不如DMF（entry 14和15）。
表1：条件优化。图片来源：Nat. Commun.
在确定了最优反应条件后，作者分表研究了炔烃（图2）、溴代烷及烯酮（图3）的底物范围。首先，炔烃可以为内炔和端炔，同时可以兼容一些杂原子和官能团，比如氯原子、酯基、酰胺及酮羰基等，反应的产率在40%-73%之间（图2）。对于溴代烷的底物范围（图3上），该反应适用于一级及二级溴代烷，对于三级溴代物则完全没有目标产物生成；同时溴代物中也能兼容一些杂原子，反应产率在52%-68%之间。对于烯酮的底物范围（图3下），除了环状烯酮外，反应也可以为链状烯酮，但是该反应似乎只能兼容二取代烯酮，对于三取代及四取代烯酮不能反应，反应产率在38%-66%之间。
图2：炔烃的底物范围。图片来源：Nat. Commun.
图3：卤代烷和烯酮的底物范围。图片来源：Nat. Commun.
为了显示该方法在多取代烯烃合成方面的应用价值，作者对偶联产物进行了衍生化。首先，通过合成腙中间体，偶联产物4a中的羰基可以被还原为CH 2，从而得到了全碳多取代烯烃9（图4）。另外，产物4a中的羰基除了可以被还原CH 2外，还可以进行还原胺化生成二级胺10，直接被还原为二级醇11，进行Wittig反应得到烯烃12，双键也可以进行环氧化反应得到环氧衍生物13，在氧化条件下脱氢生成不饱和烯酮14，同时也可以被转化为苯酚15（图5）。这些反应显示了目标偶联产物在有机合成中具有一定的应用价值。
图4：全碳烯烃的合成。图片来源：Nat. Commun.
图5：偶联产物的应用。图片来源：Nat. Commun.
为了进一步探索反应机理，作者开展了以下对照实验（图6）。首先，当向标准反应条件中添加4当量的重水时，烯酮羰基邻位被引入了96%的D原子（图6a）。该实验证明了在镍催化关环反应后，烯酮羰基邻位的碳镍键是通过质子化断裂的。当把偶联产物与重水在标准条件下反应时，邻位则未引入任何D原子（图6b）；而当使用端位氢被D原子取代的炔烃底物时，双键中的一个取代基H原子位置则变为了D原子（图6c）。随后，作者进行了自由基验证实验：当使用环丙烷取代的溴代物时，反应得到了环丙烷开环的偶联产物（图6d）；如果使用在特定位置含有双键的溴代物时，反应则得到了关环产物（图6e）；如果向标准反应条件中添加当量的自由基捕捉剂TEMPO时，目标反应被抑制，但是通过质谱分析却可检测到溴代物产生的自由基与TEMPO的加合物（图6f）。这些对照反应有力证明了反应中溴代物被还原为了碳自由基。在这些实验数据及文献的基础上，作者提出了以下的反应机理（图7）。在还原条件下，二价镍被还原为零价镍；随后，零价镍与烯酮及炔烃络合，关环生成五元环中间体A，异构化后得到中间体C。在水存在的条件下，烯醇盐被质子化得到中间体D；同时，还原剂Zn可以把此二价镍还原为一价镍中间体E；具有强还原性的一价镍可以还原溴代物为相应的自由基，然后自由基被捕捉后得到氧化加成中间体G；最终G通过还原消除得到目标偶联产物同时实现了催化循环。
图6：反应机理研究。图片来源：Nat. Commun.
图7：反应机理。图片来源：Nat. Commun.
总结：在这篇文章中，舒伟课题组报道了一个利用镍金属为催化剂，炔烃、烯酮及溴代物为原料来合成多取代烯烃的新反应。该方法能够以中等产率合成多种取代烯烃，同时能够兼容不同的官能团及杂环，具有一定的实用价值。需要强调的是，该反应条件温和，避免了传统偶联反应使用的金属试剂，为发展类似无金属试剂参与的还原偶联反应提供了新思路。
文章基本信息：
Zhan, YZ., Xiao, N. & Shu, W. Ni-catalyzed regio- and stereo-defined intermolecular cross-electrophile dialkylation of alkynes without directing group. Nat Commun 12, 928 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-21083-w
来源：高分子科学前沿
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