【Nature子刊】癌细胞“强强联手”,自发性细胞融合扩大肿瘤内的遗传多样性

2021-01-25 08:15:20 转化医学网

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作者:Cathy

导言:肿瘤内细胞的进化遵循自然选择的原理,同一个细胞系内,细胞特征的多样性直接导致细胞存活和分裂能力的差异,从而可以选择出最适合在恶性环境下生存的细胞。

细胞不断变异,新的细胞特征不断产生,使癌症发展出在新的组织环境中生长的能力,并对抗癌药物产生耐药性。癌细胞系中细胞特征的多样性可以通过许多充分表征的机制来产生,包括小片段突变、缺失、大片段DNA的获得和重组,以及非遗传性突变。

同时,科学家们普遍认为,肿瘤细胞缺乏无性重组,或是在不同细胞间交换和重组遗传物质的能力。但是,在《自然生态与进化》上发表的一篇新文章中,莫菲特癌症中心的研究人员证明了这种观念是错误的,癌细胞能够通过细胞融合来彼此交换和重组遗传物质

无性重组

为什么无性重组很重要?由于许多随机突变对细胞是不利的,因此随着时间的推移,突变负担会降低细胞适应性。通过无性重组进行遗传物质的交换和改组,使细胞系能够探索积累在不同克隆谱系中的突变的组合,发现有利的突变组合,同时还能将有利突变与不利的突变分离。因此,无性重组可以使细胞系更快地适应新环境,避免退化。

以前许多研究小组已经描述了涉及癌细胞的自发细胞融合。但是,大多数研究人员专注于癌细胞与非癌细胞的融合:癌细胞可以获取其非癌性融合细胞的重要细胞特征,例如增加的迁移至其他位置的能力,从而使这些杂交癌细胞具有即时而特异性的特性。另一个重要的研究领域表明,由病毒引起的两个非癌细胞之间的融合可能会触发癌症。然而,由于自发性细胞融合相对较少见,并且由于由两种癌细胞融合形成的杂交细胞相对于其非杂交对等细胞没有显著的优势,因此癌细胞之间的融合由于很少见,无关紧要而被大多数人忽视。

癌细胞间的自发性融合

然而,在这项研究中,莫菲特癌症中心的研究人员更加仔细地研究遗传上不同的癌细胞之间融合的后果

他们首先检测利癌细胞彼此融合的频率,用红色或绿色荧光标记物标记癌细胞,并对那些同时显示出红色和绿色的融合细胞进行计数。尽管这些双阳性细胞相对较少,但研究人员检测的大多数癌细胞系中都记录了细胞融合的发生

重要的是,研究人员在实验性肿瘤中也观察到了双阳性细胞,这种肿瘤是通过植入带有单个标记的肿瘤细胞而形成的。平均来看,这些融合细胞最初比正常的亲本细胞适应性差,但是后来这些融合细胞的分裂与转移能力超过了亲本细胞。

遗传多样性的放大

接下来,他们研究了融合细胞的基因组发生了什么变化。最初,细胞融合产生了包含两个亲本的所有DNA信息的细胞。然而,融合细胞似乎没有将基因组保留在亲本特异性染色体内,而是对它们进行了重组

随着融合细胞分裂,它们会随机丢失一些额外的DNA。这种重组以及DNA的明显随机丢失产生了显著的多样化。最终,同一融合细胞也会产生遗传信息不同的子代。这些结果与先前报道的某些致病性酵母菌的无性重组机制非常相似。

最后,研究人员使用计算机模拟,使用实验研究中观察到的定量参数,比较了有和没有融合介导的重组时癌细胞系进化的能力。他们发现,在存在细胞融合的情况下,即使实验观察到的融合率较低,计算机模拟相应细胞系的进化也要快得多。细胞融合的影响在突变率最高的癌症模型中最强,因为细胞融合介导的重组会放大由突变产生的多样性

莫菲特癌症生理学系成员Andriy Marusyk博士解释说:“鉴于这项研究记录了人类恶性肿瘤中的自发性细胞融合,我们假设我们的结果挑战了癌症是严格无性的观念,并且我们可能需要对自发性细胞融合的临床相关性进行进一步的研究。”

参考资料:

【1】https://medicalxpress.com/news/2021-01-spontaneous-cell-fusions-amplify-genetic.html

【2】https://www.nature.com/articles/s41559-020-01367-y

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