《自然》子刊:新型CAR-T细胞,对抗多种常见血液肿瘤

2021-01-21 15:34:53 学术经纬

▎药明康德内容团队编辑

德国亥姆霍兹联合会MDC分子医学中心(The Max Delbrueck Center)的研究团队近期开发出一种新的CAR-T细胞疗法。根据他们发表在《自然》旗下子刊Nature Communications上的研究论文,新型CAR-T细胞在癌细胞和动物模型中获得了令人鼓舞的实验结果,有望为成年人常见的两种血液肿瘤,滤泡性淋巴瘤(follicular lymphomas,FL)和慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)提供新疗法

CAR-T细胞是一种“升级”的免疫细胞,可以增强免疫系统的抗癌能力。为了制造CAR-T细胞,研究人员会先从癌症患者身上取出少量免疫细胞,给T细胞配备一种实验室设计的特殊“天线”,也就是嵌合抗原受体(Chimeric Antigen Receptor, CAR)。这种天线能识别癌细胞表面的某些蛋白,有了它们,T细胞能捕获大量的癌细胞并将其摧毁。在把CAR-T细胞注射回患者的体内后,理想情况下,它们能在体内巡逻数周、数月甚至数年,针对性地攻击癌细胞,并防止肿瘤复发。

图片来源:123RF

目前为止,CAR-T细胞上的天线主要是针对B细胞表面的蛋白质CD19,这种CAR-T细胞在治疗常规疗法无效的B细胞淋巴瘤患者中取得了惊人的效果。不过,靶向CD19的CAR-T细胞也并非万能,可能会因为CD19抗原损失或下调而失效。

在这项研究中,Uta Höpken博士领衔的研究小组开发了一种新的CAR,针对的是B细胞归巢蛋白CXCR5

CXCR5是一种受体,能够帮助成熟的B细胞从骨髓(产生B细胞的地方)移动到免疫器官,如淋巴结和脾脏。研究作者之一、博士生Janina Pfeilschifter说:“所有成熟的B细胞,表面都携带这种受体,包括恶性B细胞。所以我们认为它可能非常适合检测B细胞肿瘤,从而使针对CXCR5的CAR-T细胞能够攻击癌细胞”。

而且,来自血管、肠道和大脑的其他各种细胞表面并不携带CXCR5受体,因此在体外培养实验中,它们没有被靶向CXCR5的CAR-T细胞攻击。“这可以防止在治疗的过程中意外损伤其它器官。”研究人员解释。

抗CXCR5的CAR-T细胞(绿色)正在攻击淋巴瘤细胞(红色)(图片来源:参考资料[2];Credit:Hoepken/Rehm Labs, MDC)

相比经典的CD19,靶向CXCR5的CAR-T细胞在治疗滤泡性淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病上可能额外有优势。因为这两类血液肿瘤不仅涉及到了B细胞,还涉及到了滤泡辅助性T细胞(Tfh),而它们的表面也携带了CXCR5

当研究人员将来自患者的肿瘤细胞与靶向CXCR5的CAR-T细胞一起放入培养皿中,48小时后几乎所有的恶性B细胞和Tfh细胞都被消灭

研究小组进一步在两种小鼠模型中检验了新型CAR-T细胞的效果。动物实验显示,这些CAR-T细胞被输入动物体内后,可以顺利到达癌症所在位置,并在那里增殖和起效。“我们专门开发了一种CLL同种移植小鼠模型。给它们注射针对CXCR5的小鼠CAR-T细胞,能够从淋巴器官的B细胞滤泡中清除成熟的B细胞和Tfh细胞,包括那些恶性的细胞。”研究人员介绍。此外,研究人员没有在这些小鼠身上发现严重的副作用。

据研究人员介绍,目前他们正在准备与德国柏林夏里特医学院(Charite - Universitaetsmedizin Berlin)合作开展1/2期临床试验,“希望首批患者很快能够受益于这种新型的CAR-T疗法。”

参考资料:

[1] Mario Bunse, Janina Pfeilschifter et al. (2021) CXCR5 CAR-T cells simultaneously target B cell non-Hodgkin's lymphoma and tumor-supportive follicular T helper cells. Nature Communications, DOI: 10.1038/s41467-020-20488-3.

[2] A potent weapon against lymphomas. Retrieved Jan. 12, 2021, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-01/mdcf-ap011121.php

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