过去十年中，癌症治疗领域中最重要的成就无疑是引入靶向T细胞的免疫调节剂来阻断免疫检查点CTLA-4和PD-1或PD-L1。2011年3月25日，美国FDA批准了第一个免疫检查点阻断药物——Ipilimumab（商品名：Yervoy），用于治疗晚期黑色素瘤。
以免疫检查点阻断疗法为代表的癌症免疫疗法的出现，极大地改变了人们对癌症的理解，彻底变革了癌症治疗格局。
2021年1月12日，国际治疗巨头赛诺菲向Biond Biologics公司支付了1.25亿美元现金预付款，以获得后者开发的新型免疫检查点抑制剂BND-22的全球使用权。
BND-22是由Biond Biologics公司正在开发中的用于治疗实体瘤的靶向ILT2受体的人源化IgG4单克隆抗体，ILT2是ILT免疫调节受体家族的成员，是一种在先天和适应性免疫细胞上表达的抑制性受体，它与包括HLA-G在内的MHC I类分子结合，HLA-G是一种由多种肿瘤类型表达的免疫抑制蛋白。
当ILT2结合由多种肿瘤类型表达的免疫抑制MHC分子时，它会阻碍免疫细胞的增殖。基于ILT2在免疫抑制中的作用，Biond Biologics公司开发了BND-22单抗，通过与ILT2受体结合，增强免疫细胞的抗肿瘤活性。
迄今为止，癌症免疫疗法主要是通过适应性免疫系统中的T淋巴细胞攻击肿瘤细胞。不幸的是，许多晚期癌症患者并不能从这些药物中获得持久的益处，而ILT2在先天性免疫系统和适应性免疫系统中都有表达，因此它不仅可以利用T淋巴细胞，还能利用自然杀伤（NK）细胞和巨噬细胞对肿瘤的杀伤作用，可能使BND-22单抗能够比现有癌症免疫疗法更有效地抵抗癌症。
BND-22抗肿瘤作用机制图：肿瘤微环境包含巨噬细胞和NK细胞，这些细胞会受到HLA-G-ILT2相互作用的抑制（1）。加入BND-22后，抗体会通过增强巨噬细胞的吞噬作用和NK细胞的细胞毒性（导致肿瘤细胞破坏和肿瘤抗原释放）来增强先天免疫应答（2）。这些肿瘤抗原被释放并由外周的抗原呈递细胞呈递（3），这导致T细胞引发，活化并最终浸润到肿瘤中（4）。同时，BND-22直接作用于T细胞，以增加其在肿瘤微环境中的活化和细胞毒性（5）。BND-22通过激活先天和适应性免疫细胞，产生广泛的抗肿瘤应答能力。
赛诺菲正是看中了这一领域的巨大潜力，斥巨资押注，根据该协议中的条款，Biond Biologics公司将获得1.25亿美元的现金预付款，并有权获得超过10亿美元的里程碑付款，以及未来产品销售分成。
在PD-1/PD-1免疫检查点抑制剂领域，BMS和默沙东赢得先发优势，取得巨大成功。此次赛诺菲率先重金押注ILT2免疫检查点，希望能在新一代免疫检查点抑制剂中取得领先地位。
据悉，Biond Biologics公司将领导BND-22在人类临床试验的1a阶段研究，评估其作为单一药物的安全性和耐受性，并与已批准的癌症疗法联合使用，探索BND-22抗肿瘤活性与肿瘤选择和基于血液的生物标志物之间的潜在关联。之后由赛诺菲负责临床开发和商业化推进。
临床前研究表明，BND-22通过靶向巨噬细胞中ILT2介导的“别吃我”信号并激活自然杀伤（NK）细胞和CD8 +淋巴细胞，产生广泛的抗肿瘤作用，能够有效抑制黑色素瘤、结直肠癌的肿瘤生长，延长小鼠模型的生存期，抑制癌细胞的扩散。
据悉，BND-22的IND申请近期已提交给FDA，并计划在今年年中开始1期临床试验，评估BND-22在晚期癌症患者中的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性。
Biond Biologics由 Tehila Ben-Moshe 博士等以色列生物制药行业的资深科学家和药物开发人员于2016年创立的新药研发公司，致力于开发独特的突破性癌症疗法。
研发管线
目前Biond Biologics公司共4项在研项目，分别是BND-22（靶向ILT2，治疗实体瘤）、BND-35（靶向ILT3，治疗具有抑制性肿瘤微环境的实体瘤）、BND-206（靶向可溶性CD28，克服PD-1阻断疗法的耐药性）、BION-301（靶向HPV癌蛋白，治疗HPV阳性癌症）。
参考资料：
https://www.biondbio.com/
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