责编 | 酶美
嵌合性抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）T细胞肿瘤免疫疗法治疗血液肿瘤效果显著。过去的十年中，通过靶向CD19和BCMA抗原，CAR-T细胞免疫疗法在治疗复发的弥漫性淋巴瘤、急性白血病和多发性骨髓瘤中取得了巨大的进展。但是还是有很多病人在治疗后复发。复发的或反复的弥漫性B淋巴瘤病人的平均生存期少于2年；急性白血病患者的平均生存期更是低于19个月，并且大于80%的病人的平均生存期少于6个月。其中的原因包括肿瘤通过丢失表面抗原来逃逸T细胞杀伤以及CAR-T细胞在病人体内有限的持久性和较弱的扩增。而细胞程序性凋亡和细胞耗竭是造成体内CAR-T细胞持久性较短的主要原因。另外，目前CAR-T细胞对实体肿瘤无效。这些问题目前仍然没有好的解决方法并限制了CAR-T细胞的疗效。
近日，美国休斯敦卫理公会研究所易庆教授和南方医科大学毕恩广教授在Nature Communications杂志上发表题为：Enhanced CAR-T activity against established tumors by polarizing human T cells to secrete interleukin-9的研究论文。研究提出了以T9细胞来弥补CAR-T细胞治疗的新方法。
易庆教授团队长期从事白介素9（IL-9）分泌型T（T9）细胞的分化和抗肿瘤功能的研究，并首次发现了T9细胞，包括IL-9分泌型CD4+ T（Th9）和IL-9分泌型CD8+ T（Tc9）细胞的强大的抗肿瘤功能。T9细胞在体内具有增殖快，持续时间长，低耗竭，低凋亡并且能够转化成分泌干扰素g和颗粒素酶B的杀伤性效应细胞。因此，该团队提出科学假设：在T9条件下分化培养CAR-T细胞，是否能够以T9细胞的优势来弥补CAR-T细胞的缺点，产生一种在体内低耗竭、增殖快、持续时间长甚至能够杀伤实体肿瘤的超强CAR-T细胞呢？
首先，研究人员将人的CAR-T细胞在T9条件下培养，发现CAR-T细胞能够分化成T9 CAR-T细胞。研究人员分析了这种T9 CAR-T细胞的性质，发现相对于传统T1 CAR-T细胞， T9 CAR-T细胞展现了超强的增殖能力，中心记忆性T细胞的表型和低耗竭的状态。这些研究结果提示了T9 CAR-T可能具有更强的抗肿瘤功能。
研究人员首先检测了T9 CAR-T细胞在人的B细胞来源的急型淋巴白血病中的治疗作用。发现相对于传统T1 CAR-T细胞，T9 CAR-T细胞治疗后白血病肿瘤荷载小鼠的存活时间极大的延长。这与T9 CAR-T细胞在小鼠体内的大量扩增是密切相关的。并且T9 CAR-T细胞在体内由分泌IL-9但对细胞低杀伤性的表型转变成为分泌大量IL-2和颗粒酶素B的效应性T细胞。
T9 CAR-T细胞在体内超强的抗实体肿瘤的功能
一直以来，CAR-T细胞对实体肿瘤的治疗效果不理想。研究人员检测了T9 CAR-T细胞对肝癌肿瘤的的治疗效果。结果显示，相对于T1 CAR-T细胞，T9 CAR-T细胞能够更好的抑制肝癌肿瘤的生长，延长肝癌荷载小鼠的存活时间。这与血液中T9 CAR-T细胞的大量扩增以及侵润到实体肿瘤中的细胞数目增多密切相关。
该研究基于目前CAR-T细胞治疗肿瘤过程中面临的临床挑战，结合本团队在IL-9分泌型T细胞方面的研究成果，发现了T9 CAR-T细胞在体内呈现出中央记忆性的表型，并且表现出了低耗竭、高增殖和长期存活的特性。这种T9 CAR-T细胞不仅能够更加有效的治疗血液肿瘤，而且对实体肿瘤也显示了较好的治疗效果。因此，这一研究表明，IL-9分泌型CAR-T细胞在人类肿瘤免疫治疗方面展现了非常有希望的临床应用的可能性。使用这一疗法，可以让肿瘤完全消退的概率大幅增加，病人存活时间增长并且降低病人治疗后的肿瘤复发。
美国休斯敦卫理公会的刘林涛、毕恩广、马醒哲和熊威为该文的共同第一作者。易庆教授和毕恩广教授为该论文的共同通讯作者。
https://www.nature.com/articles/s41467-020-19672-2
制版人：嘉
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