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程序性死亡受体-1（programed death receptor-1, PD-1）/程序性死亡配体-1（programed death ligind-1, PD-L1）通路的激活是肿瘤细胞逃逸抗原特异性T细胞攻击的主要机制，以该通路为靶点的免疫检查点抑制剂在临床上取得了巨大的成功。然而，基于免疫检查点阻断的肿瘤免疫治疗仍然存在响应率低等问题，肿瘤患者的治疗有效率往往只有20~30%。如何提高免疫检查点阻断疗法的响应率是目前临床上十分关注的问题，也是迫切需要解决的问题。目前，PD-L1的高表达被认为是预测PD-1/PD-L1阻断治疗有效性的生物标志物之一。然而，由于肿瘤的异质性以及PD-L1表达的动态变化，传统的免疫组化检测方式难以实现对PD-L1表达的实时定量准确检测。相比于传统PD-L1免疫组化的检测方法，分子影像通过特异性的分子探针能够无创、实时、动态地对肿瘤部位的PD-L1表达水平进行定量分析，从而为指导免疫检查点阻断治疗带来新机遇。
2020年11月17日，北京大学王凡教授课题组在Journal for immunotherapy of Cancer在线发表了题为Nuclear imaging-guided PD-L1 blockade therapy increases effectiveness of cancer immunotherapy的研究工作。此项研究基于该课题组开发的放射性核素99mTc定点标记的抗PD-L1纳米抗体（nanobody）99mTc-MY1523，通过单光子发射计算机断层成像 (Single-Photon Emission Computed Tomography，SPECT) 在活体状态下评价肿瘤免疫微环境中PD-L1表达的动态变化。这项研究工作提出了免疫治疗时间窗的概念，即在多种肿瘤模型的研究中发现，通过干预手段使肿瘤PD-L1表达上调，再通过核医学分子影像手段确定PD-L1表达上调的时间窗口，在时间窗内进行PD-L1靶向阻断治疗能够显著提高抗PD-L1治疗的有效性。研究工作证实，无论是在对抗PD-L1治疗敏感的动物模型还是在不敏感的动物模型，核医学分子影像引导下的免疫治疗都能有效地提高治疗效果。这项研究工作的临床价值在于，目前临床上的抗PD-L1治疗基本都采用联合治疗的策略，因此可以通过放疗或者化疗调控肿瘤PD-L1的表达，在核医学分子影像引导下进行抗PD-L1治疗，不仅可以使那些对抗PD-L1治疗产生响应的患者收到更好的疗效，也可以使那些对抗PD-L1治疗没有响应的患者受益，提高响应率和疗效。
研究人员首先制备一种放射性标记的寡肽99mTc-HYNIC-G4K，随后利用转肽酶-A（Sortase-A）实现了其对纳米抗体（C端带有LPETG-His6标签）的定点标记，制备了一种靶向小鼠PD-L1的纳米抗体分子探针99mTc-MY1523。研究人员使用IFN-γ（interferon-γ）干预手段使小鼠肿瘤PD-L1表达上调，通过SPECT/CT显像观测到PD-L1表达上调时进行抗PD-L1免疫治疗（图1A）。MC-38肿瘤模型是对抗PD-L1治疗敏感的，可以看到核医学分子影像引导下的免疫治疗不仅更加有效地抑制了肿瘤的生长，也有效地延长了小鼠的生存时间（图1B&1C）。研究人员在A20肿瘤模型（抗PD-L1治疗敏感）和4T1肿瘤模型（抗PD-L1治疗不敏感）重复了上述实验，结果显示，无论是对抗PD-L1治疗敏感的动物模型还是对抗PD-L1治疗不敏感的动物模型，通过上述策略的免疫治疗都能有效地抑制肿瘤的生长并有效地延长小鼠的生存时间（图2）。研究人员揭示了动态上调的PD-L1表达与改善的PD-L1阻断治疗效果之间的相关性，并且验证了核医学分子影像引导下的抗PD-L1治疗引起肿瘤微环境中效应T细胞浸润明显增加。
图1. 在MC-38肿瘤模型中进行的核医学分子影像引导下的PD-L1阻断治疗 A.影像引导下的抗PD-L1免疫治疗策略及IFN-γ干预后的99mTc-MY1523 SPECT/CT显像；B. 肿瘤生长曲线(n = 5, mean ± SD, ** P < 0.01, **** P < 0.0001); C. Kaplan-Meier存活曲线(n = 5, SV = survival). Injection methods: i.t. = intratumorally; i.p. = intraperitoneally; i.v. = intravenously.
图2. 在A20肿瘤模型（抗PD-L1治疗敏感）和4T1肿瘤模型（抗PD-L1治疗不敏感）中进行的核医学分子影像影像引导下的PD-L1阻断治疗. A&C. 肿瘤生长曲线(n = 5, mean ± SD, * P < 0.05, ** P < 0.01); B&D. Kaplan-Meier存活曲线(n = 5, SV = survival).
该研究突破了以单次有创检测肿瘤PD-L1表达指导抗PD-L1治疗的传统方法，通过分子影像学及免疫学分析证明了肿瘤PD-L1表达的动态上调期是抗PD-L1治疗的有效时间窗，为指导免疫检查点阻断治疗及联合治疗提供了新的思路，有利于实现增效减毒的治疗预期。目前，该研究团队已开发了一种用于临床转化的靶向人源PD-L1的纳米抗体探针99mTc-NB17，相关临床转化研究正在进展过程中，期望通过新型显像探针结合分子影像手段实现对临床肿瘤免疫检查点抑制剂治疗疗效的精确预测，并有效指导其精准治疗。
王凡教授课题组高瀚男博士、吴越博士以及史继云副研究员为该论文的共同第一作者，通讯作者是北京大学王凡教授。王凡教授先后主持国家科技攻关项目、“863”项目、国家“重大新药创制”重大科技专项课题，以及国家自然科学基金委杰出青年科学基金、重点项目、重点国际合作项目和国家重大科研仪器研制项目等，领导的团队在新型特异性肿瘤显像剂、双靶点、双功能分子探针以及肿瘤放射靶向治疗方面开展了多项深入系统的研究工作，研制出我国第一个核医学放射诊断1类新药并成功应用于临床，目前正在开展III期临床试验。
http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2020-001156
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