CAR-NK全球年内交易超300亿元,中国公司仅占2亿元?

2020-11-28 15:17:44 DeepTech深科技

CAR-NK 疗法既运用了 CAR-T 疗法的研发思路,又可以发挥 NK 细胞的生物学特性,这引起了科学界和产业界的兴趣。CAR-T 细胞疗法的创始人之一 Carl June 博士曾公开表示看好 CAR-NK 细胞疗法在肿瘤免疫治疗中的发展。

与 T 细胞相比,NK 细胞(natural killer cell,自然杀伤细胞)是机体重要的先天免疫细胞,无需预敏即可杀伤肿瘤细胞。随着 NK 细胞疗法研究进展加速,有业内人士认为,未来 NK 细胞疗法有可能超越 CAR-T 细胞疗法,对血液瘤和实体瘤表现出更有前景的疗效。CAR-NK 有望成为继 CAR-T 之后最令人期待的工程细胞疗法之一。

近日,一家总部位于马萨诸塞州剑桥的初创公司 Catamaran Bio 完成 4200 万美元 A 轮融资并走出隐匿模式,该公司正在开发新型 CAR-NK 细胞疗法,这是本月第二笔 CAR-NK 细胞疗法的交易,前不久,赛诺菲刚刚斥资 3.58 亿美元收购了一家搭建了 “现货” 平台的公司 Kiadis。在今年,CAR-NK 细胞疗法领域最值得记录的便是成立 5 年的 Nkarta 公司成功登陆纳斯达克,开盘大涨超 200%。

据不完全统计,今年内 CAR-NK 领域交易额累计达到 47 亿美元,其中国外累计发生了 6 笔交易,金额高达 35.33 亿美元。国内恒润达生完成了 2 亿元 B + 轮融资,据了解这笔资金将会花在 CAR-T 细胞临床批件和针对实体瘤新靶点的 CAR-T、TCR-T、CAR-NK 等管线。

(来源:生辉根据公开资料整理)

细数 NK 细胞疗法领域的多笔交易,既可以看到制药巨头赛诺菲、艾伯维等相继入局,同时也可以看到一些初创公司开始加入角逐。那么,NK 细胞疗法是否真正具备成为继 CAR-T 之后下一个热门细胞免疫疗法的实力?

图 | CAR-NK 细胞疗法 (来源:公开资料)

简单、便宜的 “现货”?

NK 细胞是人体抗击癌细胞和病毒的第一道防线,主要分布在人体的血液、肝、脾、骨髓等部位。它具有细胞毒性效应,能自发杀伤肿瘤细胞和病原体,并参与机体的抗肿瘤免疫监视和免疫应答。1975 年,美国科学家 Ronald Herberman 教授首次发现 NK 细胞,直到近 15 年以来,人们才逐渐了解 NK 细胞在抗肿瘤以及治疗其他疾病的潜力。

MD 安德森癌症中心的免疫治疗专家 Katy Rezvani 博士认为,NK 细胞疗法是集功效、安全性和相对易用性为一体的理想细胞疗法。20 世纪 90 年代,第一个自体 NK 细胞疗法问世,由此打开了 NK 细胞疗法治疗疾病的大门。

使用 NK 细胞进行治疗一般可以分为两大路径,一种是利用未修饰的 NK 细胞作为癌症疗法;另一种是利用基因工程修饰,加上特异性的 CAR 结构的 CAR- NK 细胞疗法,这种方式可以降低 NK 细胞在靶向和杀死癌细胞时对正常细胞的伤害。

图 | CAR- NK 细胞疗法科研与商业化关键节点(来源:公开资料,Frontiers in Immunology,CB Insights China 整理)

CAR-NK 细胞疗法又可以分为自体和同种异体两种方式,而同种异体 “现货” CAR-NK 是最被看好的主流,有望成为一种更简单且更便宜的 “现货型 CAR-T” 替代。

图 | CAR-NK 制备流程(来源:Cancer Letter)

目前获批的 CAR-T 细胞疗法必须使用自体细胞,患者需要经过一个复杂、昂贵且漫长的治疗过程。供体来源的 CAR-T 可以简化这个过程,但细胞因子释放综合征和移植物抗宿主病 (GVHD) 严重制约了 “现货型 CAR-T”,也就是 “通用型 CAR-T” 的发展。

2020 年 3 月,M.D. 安德森癌症中心的研究人员在《新英格兰医学杂志》公布了美国首个 CAR-NK 细胞临床试验数据。研究人员利用脐带血来源的 CAR-NK 细胞疗法治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 和慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 受试者。在参与试验的 11 例患者中,有 7 例患者得到了完全缓解,且在试验中没有受试者出现细胞因子释放综合症(CRS) 或者神经毒性,异体来源的 NK 细胞疗法没有引发移植物抗宿主病。总体来说,CAR-NK 细胞疗法显示出了安全性和有效性。

CAR-T 治疗最常见的毒性是CRS,在 CAR-T 细胞注射体内后,T 淋巴细胞被快速激活并增殖,过度分泌并释放细胞因子所致,其中炎症因子 IL-6 是导致 CRS 的主要原因。而 NK 细胞分泌的 IL-6 较少,引发 CRS 的可能性更低,在临床上应用更安全。

T 细胞会对异体 MHC 分子片段出现排斥反应,通用型 CAR-T 输入患者体内会引发受体组织 GVHD,这是其当前发展面临的最大障碍。而 NK 细胞可以直接识别并杀伤肿瘤细胞,对 HLA 选择少得多,所以通用型 CAR-NK 疗法基本不会引发 GVHD。

目前,CAR-T 疗法上选用的靶点都可以用在 CAR-NK 治疗上,比如说 CD19、BCMA 等。专注于开发 CAR-T/CAR-NK 细胞疗法的博生吉公司的董事长杨林教授曾在接受媒体采访时指出:“CAR-NK 细胞具有成为一种现活型(off-the-shelf)同种异体细胞治疗的强大潜力,在不久的将来很有可能成为 CAR-T 治疗的一大竞争对手。”

现货 CAR-NK 疗法安全性更高,更易实现,与现有的 CAR-T 相比,在制备时间和用药成本上更具有优势。

进击实体瘤

CAR-T 疗法对血液瘤表现出了显著的疗效,目前获批的 3 款 CAR-T 产品的适应症也都是血液瘤。然而,实体瘤往往具有高度异质性,治疗难度更大,无论是 CAR-T 或 CAR-NK,单一靶点的 CAR 免疫细胞都无法完全清除所有实体肿瘤细胞。

CAR-T 对实体瘤的效果不明显的主要原因是实体肿瘤会下调 MHC-I ,降低 T 细胞的功效,而 NK 细胞对 MHC 选择小,可以为这种情况提供一层安全机制。此外,实体肿瘤对抗原依赖型 NK 细胞更敏感,CAR-NK 细胞疗法在实体瘤方面可能会比 CAR-T 更有优势。

目前国外针对实体瘤的 CAR-NK 疗法公司不在少数。

CAR-NK 头部玩家当属美国 NantKwest,2015 年这家只有 11 名员工的公司成功登陆纳斯达克,上市首日大涨 39%,市值高达 27 亿美元,这一 IPO 再度引爆细胞治疗市场投资热潮。目前,其拥有 9 条 NK 细胞疗法管线,其实体瘤管线最快,4 条实体瘤管线已经进入临床 II 期。

今年 1 月,该公司宣布了 PD-L1.t-haNK 与免疫疗法公司 ImmunityBio 的 IL-15 联合治疗转移性胰腺癌的数据,在11 位接受治疗的受试者中,前 10 位得到了部分缓解,最后一位患者得到了完全缓解。消息一出,NantKwest 的股价随之上涨 91%。

图 | 在研管线(来源:NantKwest 官网)

而在文章开篇提到的、最近融资的 Catamaran Bio 正在开发新型 “现货” CAR-NK 细胞疗法,所针对的适应症也是实体瘤。其平台包含 3 个专有的独特部分:NK 细胞特定的 CAR 结构,增强效力的通路、开关和信号,以及前沿的非病毒 NK 细胞工程。该平台将新的功能属性和 NK 细胞固有的抗癌特性相结合,有望治疗包括实体瘤在内的、具有挑战性的癌症。

图 | CAR-NK 产品制备流程(来源:Catamaran Bio 官网)

在国内,根据公开资料,正在研究 CAR-NK 细胞疗法治疗实体瘤的公司不足 5 家。

阿思科力是一家成立于 2013 年的中国 CAR-NK 疗法公司,算得上是 CAR-NK 的早期入局者。据了解,早在 1999 年,该公司的创始人李华顺博士发现了 CAR-NK 细胞药物的靶点 ROBO1,并在全球第一个阐明了 ROBO1 在迁移细胞中的导向分子机制,该靶点在 80% 的实体瘤上高表达。根据阿思科力的公开数据,其 ROBO1 CAR-NK 细胞疗法安全有效,没有发现一例重大不良事件,疾病控制率达到 76.5%。目前该公司尚无公开的融资记录。

图 | ROBO1 CAR-NK 细胞疗法(来源:阿思科力官网)

国内玩家还包括博生吉、恒润达生、呈诺医学,均布局针对实体瘤的 CAR-NK 细胞疗法,但尚无更多公开信息披露。

针对 CAR-NK 等新兴细胞免疫疗法,亘喜生物创始人兼董事长曹卫博士对生辉表示:“我觉得这些技术有发展的必要性,但所有的技术都需要经过临床的检测。CAR-NK 的优点是副作用小,缺点是在体内的持续性短,所以给药剂量非常大,对规模化生产带来挑战,整个技术还在成熟过程当中。目前来看,治疗有效性比较高的还是 CAR-T,其他疗法可能还需要一点时间。

总体来看,CAR-NK 在实体瘤治疗中表现出了一定的前景,但实体瘤治疗效果仍有待临床验证。CAR-NK 细胞疗法能否掀起下一波细胞免疫浪潮,还需要更多的临床数据。未来,无论是 CAR-T 还是 CAR-NK 都需要继续优化改造。

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