责编 | 酶美
Src基因是哺乳动物中发现的第一个原癌基因，其编码的蛋白是一个酪氨酸激酶，在促进乳腺癌、肺癌等诸多肿瘤的发生、进展和恶化中起着重要的作用。代谢模式的转变是肿瘤细胞的重要特征之一，包括肿瘤细胞普遍嗜糖，部分肿瘤细胞嗜谷氨酰胺，以及肿瘤细胞常常通过提高脂肪酸从头合成和摄入来满足其快速分裂的需求。而对于乳腺癌细胞而言，脂代谢对其影响可能尤为重要，因为乳腺癌细胞被大量位于乳腺的脂肪细胞包围，其所处的微环境包含了大量由脂肪细胞通过甘油三酯循环产生的脂肪酸及脂肪细胞分泌的脂肪因子。
厦门大学林圣彩教授致力于破解生物机体代谢的调控机制。团队不仅一直探索机体葡萄糖感受的机制（林圣彩教授专题），还专注研究脂代谢的调控。2018年，研究团队发现了名为AIDA的蛋白质介导的内质网降解途径通过降解脂肪合成途径的代谢酶，限制膳食脂肪在肠道的吸收这一机体内在的抵御肥胖的机制（Cell Metabolism封面丨林圣彩团队揭示“浪费基因”的作用机制——专家点评）；还发现了乙酰转移酶TIP60通过乙酰化lipin-1（一种磷脂酸磷酸化酶，在脂质代谢中具有重要作用）使其转移到内质网上调控脂肪合成的分子机制（林圣彩组揭示脂质合成关键步骤调控的分子机制）。
2020年11月17日，Nature Communications在线发表了林圣彩教授团队的文章：Proto-oncogene Src links lipogenesis via lipin-1 to breast cancer malignancy，揭示了臭名昭著的原癌基因Src通过直接结合并磷酸化脂肪合成途径的关键代谢酶lipin-1，以增强其酶活性，从而加速甘油酯的合成速率，进而促进乳腺癌的发生发展。
林圣彩教授团队对lipin-1的研究始于GSK3-TIP60-ULK信号轴在生长因子缺乏的情况下能诱导细胞自噬发生的发现（Science，2012）。在Science的工作中，该团队发现TIP60的86位丝氨酸位点的磷酸化修饰是细胞代谢调控的一个关键事件。因此，他们在这项工作之后立即构建了该位点的基因突变的基因敲入小鼠。该团队发现，表达TIP60的活性下降的该突变体的敲入小鼠能显著抵御肥胖，而且带有该突变的雌鼠也因为乳汁中脂肪含量下降而无法哺育幼崽。而脂肪酸能促使乙酰转移酶TIP60乙酰化lipin 1，并增强其lipin 1向内质网转运，导致脂肪合成速率增强（Nature Communications, 2018）。与此同时，该团队意外发现原癌基因Src竟然也在lipin-1的互作蛋白名单中。
在这项研究中，研究团队发现Src能够承接生长因子和肥胖微环境相关的因子如胰岛素和瘦素的信号，通过直接磷酸化lipin-1，增强其催化合成甘油脂的活性，提高细胞摄入的脂肪酸向甘油脂尤其是磷脂转化。进一步实验表明，Src磷酸化lipin-1能够加速乳腺癌细胞生长，促进小鼠模型中肿瘤的进展和转移。在临床乳腺癌样本中lipin-1的磷酸化水平显著升高，且与患者的肿瘤大小、淋巴结转移、肿瘤复发时间和患者存活率等密切相关。
在内外刺激下，Src通过磷酸化lipin-1提高脂质合成而促进乳腺进展和恶化的模式图
总体来说，这项研究不但做出了对脂肪合成途径的调控机制的又一重要发现，还揭示了原癌基因Src可以承接癌细胞内外的活化信号，通过lipin-1为媒介重塑癌细胞脂代谢，使得肿瘤细胞具有增殖和转移的优势。
https://www.nature.com/articles/s41467-020-19694-w
制版人：Kira
参考文献
1.Luo, H., Jiang, M., Lian, G., Liu, Q., Shi, M., Li, T. Y., ... & Lin, S. C.(2018). AIDA Selectively Mediates Downregulation of Fat Synthesis Enzymes byERAD to Retard Intestinal Fat Absorption and Prevent Obesity.Cell metabolism,27(4), 843-853
2.Li TY, Song L, Sun Y, Li J, Yi C, Lam SM, ... & Lin SC. Tip60-mediatedlipin 1 acetylation and ER translocation determine triacylglycerol synthesisrate.Nat Commun.2018 May 15;9(1):1916.
3.Lin, S. Y., Li, T. Y., Liu, Q., Zhang, C., Li, X., Chen, Y., ... & Lin, S.C. (2012). GSK3-TIP60-ULK1 signaling pathway links growth factor deprivation toautophagy.Science, 336(6080), 477-481
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