松开肿瘤免疫环境的另一个刹车信号 ——抗TIGIT单克隆抗体

2020-11-20 22:49:01 医脉通

在人体的免疫系统抵抗肿瘤的过程中,T细胞对肿瘤细胞起主要的杀伤作用,体内的T细胞犹如一辆巡逻警车,有天然的“刹车”和“油门”系统,遇到肿瘤细胞时会踩油门 ,T细胞则被激活而杀死肿瘤细胞;而遇到正常细胞时,免疫系统将会踩刹车,T细胞的功能则被抑制而不会杀灭正常的细胞。免疫系统的“油门”被称为共刺激分子,起增强免疫力的作用;“刹车”则为共抑制分子,能够抑制机体的免疫功能,PD-1则是一种免疫抑制分子,抗PD-1治疗常被比喻为“松刹车”。

抗肿瘤免疫治疗不仅有“松刹车”的疗法,还有例如CAR-T细胞的“踩油门”方式,目的都是帮助T细胞更好的识别肿瘤抗原,促进T细胞对肿瘤细胞的杀灭。在不断的研究和探索中,免疫系统中的“油门”或“刹车”信号已越来越多地被人们发现和应用于抗肿瘤领域,松开一种新的“刹车”信号——抗TIGIT治疗为抗肿瘤免疫疗法提供了新的选择。

图1. T细胞共刺激和共抑制作用分子机制

注:图片来源于Chen L, Flies DB. Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nat Rev Immunol. 2013 Apr;13(4):227-42.

与PD-1类似,TIGIT是T细胞表面的一种共抑制分子,主要表达于调节性T细胞(Treg细胞)、活化的T细胞及自然杀伤细胞(NK细胞)表面,能够抑制这些免疫细胞发挥作用。TIGIT发挥免疫刹车作用依赖于其与配体的结合。TIGIT有三个配体,分别为CD155、CD112和CD113,其中CD155为TIGIT的结合能力最强。

TIGIT与CD155结合后可影响相邻的树突状细胞之间免疫信号的传导,并且使肿瘤抗原表达减少和导致IL-10等抗炎细胞因子的分泌增加,影响机体抗肿瘤作用的发挥。TIGIT通过更高的亲和力竞争性与CD155结合,阻断了CD155与共刺激分子CD226的结合,使免疫细胞对肿瘤的作用处于抑制状态。

图2. TIGIT与配体结合作用机制

注:图片来源于Dougall WC, Kurtulus S, Smyth MJ, Anderson AC. TIGIT and CD96: new checkpoint receptor targets for cancer immunotherapy. Immunol Rev. 2017 Mar;276(1):112-120.

TIGIT可在抗肿瘤免疫过程中的多个环节抑制免疫细胞的功能,例如:TIGIT可以抑制NK细胞的效应功能,阻碍肿瘤细胞死亡和肿瘤细胞抗原的释放;T细胞上的TIGIT可以抑制树突状细胞的共刺激能力,导致肿瘤抗原表达减少,并增加IL-10等抗炎细胞因子的分泌,阻碍抗肿瘤免疫应答;TIGIT还可以直接抑制CD8+T细胞对肿瘤细胞的杀伤功能,防止肿瘤细胞的清除。

图3. TIGIT可在多个环节抑制免疫细胞的功能

注:图片来源于Manieri NA, Chiang EY, Grogan JL. TIGIT: A Key Inhibitor of the Cancer Immunity Cycle. Trends Immunol. 2017 Jan;38(1):20-28.

目前国内外尚无TIGIT抗体上市,但已有十几种TIGIT单抗进入临床研究阶段,如罗氏的Tiragolumab、默沙东的Vibostolimab及Arcus Biosciences公司的Domvanalimab等。罗氏公司的TIGIT单抗已进入临床III期研究,开展了针对非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食管癌和肝癌等多个适应症的全球多中心试验。国内的制药公司如信达生物正在开展I期临床研究,百济神州在澳洲开展了I期临床研究,即将移步国内开展。齐鲁TIGIT单抗QL1804注射液已完成临床前研究,即将进入临床研究阶段。期待能让更多肿瘤患者获益。

参考文献:

1. Chen L, Flies DB. Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nat Rev Immunol. 2013 Apr;13(4):227-42.

2. Dougall WC, Kurtulus S, Smyth MJ, Anderson AC. TIGIT and CD96: new checkpoint receptor targets for cancer immunotherapy. Immunol Rev. 2017 Mar;276(1):112-120.

3. Manieri NA, Chiang EY, Grogan JL. TIGIT: A Key Inhibitor of the Cancer Immunity Cycle. Trends Immunol. 2017 Jan;38(1):20-28.

4. Roche to present first clinical data on novel anti-TIGIT cancer immunotherapy tiragolumab at ASCO. https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2020-05-14.htm

5. Vibostolimab, an anti-TIGIT antibody, as monotherapy and in combination with pembrolizumab in anti-PD-1/PD-L1-refractory NSCLC.ESMO Virtual Congress 2020.

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