保护成年神经元,欺负未成年的干细胞?诺奖分子HIF原来是这么伪装自己的

2020-10-23 10:18:01 健康界

缺氧是怎样的体验? 上气不接下气, 好像有一双可怕的大手死死地扼住命运的喉咙。但是有一类心理障碍的人喜欢窒息-性窒息

缺氧是怎么造成的尼? 缺氧的主要是由于大多是由于心肺功能受损,通气不足或是供血不足等造成的。有多少种方式引起人体缺氧?由于大脑用得过猛,把氧气给烧没了,当然也有人会笑到缺氧等等

尽管引起缺氧的方式不太,但长时间缺氧引起共同的结果:组织功能障碍。缺氧在出现在幼儿身上,最容易出现缺氧缺血性脑病,引起脑损伤,严重可致脑性瘫痪,智力低下,癫痫,耳聋以及智力障碍等等。我现在这么蠢,可能就是当年缺氧.

然而作为生命最重要的适应过程之一,2019年氧感知领域获得诺贝尔生理学或医学奖。在低氧或缺氧的情况下诱导结合的蛋白主要为缺氧诱导因子(HIFs)的蛋白质。该蛋白质”领导”细胞最大限度地减少耗氧量并最大程度地利用氧气合成能量

氧浓度不足会迅速触发缺氧诱导因子(HIF)诱导的转录反应,通过促进厌氧代谢以产生能量以及促进血管生成、促红细胞生成,以增加对局部氧气的获取,从而使低氧条件下的细胞存活.通过这种方式,HIF可以被视为”英雄”,在对低氧的即时反应中发挥保护细胞的作用。尽管这最初是保护性的,但HIF的长时间激活会导致许多组织出现细胞功能障碍和疾病。

研究发现在中风、与早产有关的脑瘫、呼吸窘迫综合征、多发性硬化症和血管性痴呆等多种疾病中缺氧会损害大脑中的干细胞。即使由COVID-19(新冠肺炎)引起的重大神经系统损害也有缺氧的“功劳”

VHL(von Hippel-Lindau)蛋白作为E3泛素连接酶复合体的组成成分,通过泛素化途径参与缺氧诱导因子HIF的降解。VHL基因突变时,VHL蛋白功能丧失,导致HIF不能被正常降解而累积。研究人员通过CRISPR-Cas9敲除VHL引起HIF1a聚集在少突胶质细胞祖细胞(OPC)上,这种异常的聚集对于OPC无疑就是多了很多累赘,以致于OPC无法正常的进行分化、髓鞘形成减少。

随后进一步通过单细胞测序寻找HIF1a在OPC作用靶标,将其作用的靶基因分为经典的HIF1a靶标基因、OPC特定的HIF1a靶标基因、其他组织特异性的HIF1a靶标基因(T细胞、心脏等)。

发现经典的HIF1a靶标基因主要集中在代谢和缺氧信号途径,而OPC特异的HIF1a目标主要集中在神经发育和分化途径,并发现其中对于少突胶质细胞形成发挥关键作用的转录因子Sox10表达下调

然而HIF1a“迫害“OPC的过程是很残酷:HIF1a首先找到与Sox10密切联系的上游分子ASCL2,通过特殊手段,使其成为自家人。随后ASCL2通过与Sox10发生大量结合,使其浓度急剧下降,最终引起少突胶质细胞形成受损。

随后研究人员从1753种化合物中找到恢复脑干细胞的功能,以缓解HIF的损伤作用。结果发现MEK抑制剂(丝裂原细胞外激酶)可以促进少突胶质细胞的形成。让人有点小失望的是,MEK抑制剂治疗不能直接增强HIF1a或下游HIF1a靶标的活性。

图2,缺氧下HIF引起少突胶质细胞形成障碍的机制

总的来说,本文揭示了在缺氧过程中HIF通过旁路通路激活ASCL2和Dlx3后,最终引起少突胶质细胞形成过程受损。由于少突胶质细胞在记忆的形成和巩固过程中发挥关键作用,因此上述信号通路或许在一定程度上解释缺氧后认知能力和学习能力出现障碍

先前研究表明HIF具有发挥保护成熟细胞的“光辉伟岸的正人君子”。本文发现的HIF阴暗的一面,具有“恋童癖”,特异性损害少突胶质细胞祖细胞。大多数分子的作用也具有这种“凡是有度,过犹不及”的特性。然而在本研究中发现了一种能够阻挡HIF邪恶的蛋白-MEK抑制剂,不过比较尴尬的是该蛋白促进Sox10表达的时候对HIF的活性并没有影响

【参考文献】

Allan et al., Non-canonical Targets of HIF1a Impair Oligodendrocyte Progenitor Cell Function, Cell Stem Cell (2020),

https://doi.org/10.1016/j.stem.2020.09.019

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