小分子有大作用，看Envafolimab如何在肿瘤免疫治疗领域披荆斩棘！
近年来，各类免疫检查点抑制剂（ICIs）不断应用于临床，在肿瘤免疫治疗领域大放异彩。在众多的治疗药物中，如何选择最适合患者的药物？药物的安全性和有效性直接关系到人们的健康和生命安全，是最基本的选择依据。同时，在安全、有效的基础上兼顾便捷性，从而提高患者依从性，也是实现肿瘤患者长期管理的重要保障。
目前肿瘤免疫治疗药物种类多样，
但仍未完全满足患者需求
自问世以来，免疫治疗已在多个肿瘤治疗领域取得了突破性进展，以PD-(L)1抑制剂为代表的ICIs掀起了肿瘤免疫治疗的风潮，改变了肿瘤治疗的格局 [1] 。目前，多种ICIs相继获批，为患者带来了新希望。
免疫治疗药物的有效性是患者与医生最关心的问题。2019年，一项发表在JAMA Network Open上的研究显示，2011年3月25日至2018年8月17日之间，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了6种ICIs的14个适应证。虽然癌症患者对这些ICIs的获益率从2011年的1.54％增加到2018年的43.63％；应答率从2011年的0.14％升至2018年的12.46％（图1） [2] 。但可以看到当前ICIs的有效率还需提高，仍有很大部分患者未能从中获益。
图1. 2011-2018年患者对ICIs的获益率（蓝线）和应答率（黄线）变化
安全性也是评估药物的另一大指标。与其他抗肿瘤药物一样，ICIs在发挥治疗作用的同时，也会伴随出现各种各样与其作用机制相关的独特不良反应，称为免疫相关不良反应（irAEs） [3] 。irAEs的总体发生率较低，且最常见的irAEs为腹泻、疲劳、瘙痒、恶心及皮疹（图2），临床较可控，故患者整体上耐受性好 [4] 。但irAEs也可能导致严重后果，需要高度重视和积极防治 [1] 。
图2. 最常见的irAEs
同时，目前市场上的PD-(L)1抑制剂治疗均采用静脉输注的给药方式，既不能满足患者用药的便捷性需求，也将影响患者使用药物的依从性。
综上所述，目前肿瘤免疫治疗药物还未能完全满足患者需求。药物研发还在继续，如何让免疫治疗药物更好用？我们需要高度安全、更加有效、更为便捷的免疫治疗药物。
小分子有大作用，纳米抗体崭露头角
药物的安全性、有效性和便捷性不仅与药物的活性成分有关，也与给药途径、剂型及其技术密切相关。随着分子技术的发展，纳米抗体的出现与临床应用有望改善现有ICIs的痛点。纳米抗体（也称为“单域抗体”）是指缺失抗体轻链而只有重链可变区的一类抗体，分子量小，最早在骆驼科动物中被发现，之后在护士鲨、大星鲨和鳐鱼等软骨鱼纲动物中也发现了类似的抗体（图3） [5] 。
图3. 传统抗体与重链抗体的结构对比示意图
纳米抗体兼具了传统抗体与小分子药物的优势，具有特异性高 [6] 、亲和性好[ 6,7] 、稳定性高 [8,9] 、免疫原性低 [10] 等优点；同时，纳米抗体分子量小，具有较强的组织穿透力，可以快速、均匀地扩散至全身 [11,12] ，这些特点使得纳米抗体逐渐成为新一代治疗性生物药的新兴力量。2018年全球首个纳米抗体Caplacizumab在欧盟获批上市用于获得性血栓性血小板减少性紫癜（aTTP）成人患者的治疗 [13] ，标志着将纳米抗体开发成药的概念已在临床上得到验证。
纳米抗体研究领域风起云涌，
Envafolimab脱颖而出
目前国内外多家公司涉足纳米抗体制药领域，多种纳米抗体相关药品在研或进入临床，其中PD-L1抗体Envafolimab（KN035）一马当先，是全球首个进入临床开发的PD-L1纳米抗体，由康宁杰瑞自主研发，并与思路迪医药及先声药业合作。Envafolimab与目前已经上市和在研的PD-(L)1抗体相比有明显差异化，具有可皮下注射、常温下稳定等优点，可用于不适合静脉输注的患者；提高安全性及患者用药依从性，改善肿瘤患者生活质量，这对于实现“将肿瘤作为慢性病长期管理”的目标具有重要价值 [14] 。
Envafolimab在中国、美国和日本已针对多个肿瘤适应证开展临床试验，入组受试者总计超过900名。目前，Envafolimab用于治疗高度微卫星不稳定性（MSI-H）/错配修复功能缺陷（dMMR）晚期实体瘤的II期关键性临床试验和晚期胆道癌（BTC）的III期关键性临床试验正在中国进行。FDA亦于2020年1月18日授予Envafolimab治疗晚期BTC的孤儿药资格 [14] 。
今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了两项Envafolimab的临床研究结果：
一项II期研究评估了Envafolimab单药治疗中国MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者的安全性和抗肿瘤活性 [15] 。研究纳入103名患者，采用单臂开放标签设计，研究主要重点为独立审评委员会评价的确认客观缓解率（ORR）。截止至2019年12月17日，总体人群的中位随访时间为6.7个月。研究结果显示：
主要疗效人群（PEPi）中经确认的ORR为30.0%（95%CI：17.9%-44.6%），71.9%患者缓解持续时间超过6个月。
既往氟尿嘧啶和奥沙利铂或伊立替康治疗失败的结肠直肠癌患者中经确认的ORR为54.2%（95%CI：32.8%-74.4%），88.9%患者缓解持续时间超过6个月。
总体人群经确认的ORR为34.0%（95%CI：24.9%-44.0%），84.1%患者缓解持续时间超过6个月。
PEPi的中位无进展生存期（PFS）为6.6个月，中位总体生存未达到，12个月OS率达63.7%。
14名患者（13.6%）发生3~4级与治疗相关的不良事件（TRAE）。没有输注反应、5级TRAE、肺炎或结肠炎的报道。没有药物相关的严重不良反应发生，仅1例患者因TRAE停药，6例患者发生了1级或2级局部注射部位反应。
该研究结果提示，Envafolimab在复治的晚期MSI-H/dMMR癌症患者中显示了持久的抗肿瘤活性和可控的安全性。
另一项探索Envafolimab联合化疗作为晚期胃癌/胃食管结合部（G/GEJ）肿瘤一线治疗的安全性和有效性的II期临床研究结果显示 [16] ：
共15名患者疗效可评估。80.0%受试者的ECOG评分为1。大多数患者为胃癌(86.7%)。数据截止时，最短随访时间为6个月。
治疗期间出现的不良事件发生率为100%（所有级别）和73.3%（3~4级）。最常见的3~4级不良事件包括中性粒细胞减少46.7%、贫血20.0%、血小板紊乱20.0%。
确认的ORR为60.0%。
中位缓解持续时间未达到。中位PFS为6.8个月。
该研究结果提示，Envafolimab联合化疗治疗晚期G/GEJ肿瘤显示出可控的安全性及前景良好的临床效果，有望成为晚期G/GEJ肿瘤的一线治疗方案。
两项研究的初步成功说明Envafolimab有望作为一种新的有前景且便捷的免疫治疗药物选择，为更多患者带来希望。
总结
ICIs在肿瘤免疫治疗领域大放异彩，但目前获批的ICIs在安全性、有效性与便捷性上仍未能完全满足患者需求。纳米抗体兼具了传统抗体与小分子药物的优势，其免疫原性低，安全性提高；分子量小，组织穿透力强，可以快速均匀的扩散至全身；稳定性高、药效好；已逐渐成为新一代治疗性生物药的新兴力量。PD-L1抗体Envafolimab是目前全球首个进入临床开发的PD-L1纳米抗体，与目前已经上市和在研的PD-(L)1抗体相比有明显差异化优势：具有可皮下注射，常温下稳定等优点，可提高安全性及用药依从性，改善肿瘤患者生活质量，对实现“将肿瘤作为慢性病长期管理”的目标具有重要的价值。
参考文献
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[14] 江苏康宁杰瑞皮下注射PD-L1抗体KN035的临床数据将在ASCO大会发布. [EB/OL]. [2020-08-11]. http://www.alphamabonc.com/html/news/2130.html
[15] Envafolimab (KN035) in advanced tumors with mismatch-repair deficiency. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 3021).
[16] Envafolimab plus chemotherapy in advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr e16585).
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