肝细胞癌（HCC）是全球第六大最常见的癌症，也是癌症相关死亡的第四大主要原因。据估计，全球新增肝癌病例数和死亡病例数一半发生在中国。在美国，自1980年以来，肝癌的发病率增长了两倍多。晚期肝癌的临床管理面临着巨大挑战，尽管近年来已经取得了很大进步，但是有效的全身治疗方案仍然有限，因此探索治疗肝癌更加有效的新策略是目前研究的一大热点。
近年来，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了显著疗效，在实体瘤方面，CAR-T细胞疗法的作用尚待挖掘。近日，由上海交通大学医学院附属仁济医院翟博教授团队完成的靶向GPC3 的CAR-T细胞治疗晚期HCC的I期临床研究结果于Clinical Cancer Research（CCR）上正式发表。
这是靶向GPC3 CAR T细胞治疗肝细胞癌的全球首个临床试验，治疗了13例GPC3表达阳性的晚期肝癌患者，治疗的安全性和有效性均获得了令人满意的结果。
研究背景
GPC3是一种细胞膜表面的硫酸乙酰肝素（HS）糖蛋白，是肝癌特异性相关抗原。GPC3的表达特点是在肝癌组织中过表达，而在正常肝组织不表达或低表达，基于GPC3特有的结构和功能特点, 将其作为肝癌的治疗靶点，有可能成为治疗肝癌的一把利剑。因此研究人员在全球率先开展了以GPC3为靶点的CAR-GPC3 T细胞治疗HCC的两项前瞻性I期研究,为GPC3阳性HCC的治疗探索一条新的途径。
研究方法
研究纳入了患有晚期GPC3 + HCC的成年患者（Child-Pugh A），在接受自体CAR-GPC3 T细胞输注治疗之前，均接受了环磷酰胺+氟达拉滨清淋预处理。回输的CAR-GPC3 T细胞的剂量范围为7.0-92.5×108 细胞，中位值为19.9×108个。主要目的是评估治疗的安全性。
图1 CAR-GPC3的构建和研究设计
研究结果
2015年12月至2019年7月24日，共有13例患者入组。受试者整体耐受性良好，主要表现为发热（13例）、淋巴细胞计数降低（12例）和细胞因子释放综合征（CRS，9例），其中8例患者出现了可逆的CRS（1/2级），1例患者出现了5级CRS（该患者输注前肿瘤快速进展，负荷严重，于输注细胞后第2天发生CRS和肺水肿，终因多器官功能衰竭和终末期肝癌于第19天去世）。所有患者没有出现3/4级的神经毒性事件。
13例受试者中2例获得部分缓解（PR），3年、1年、6个月生存率分别为10.5%、42.0%和50.3%，中位生存时间（OS）为278天（95%CI：48，615天）。截至数据分析时间，1例PR受试者和1例SD受试者仍然存活，其OS分别为615天和44.2个月。该例SD受试者在入选时已有下腔静脉癌栓、右心房癌栓以及淋巴结转移，治疗后甲胎蛋白（AFP）长期维持正常水平且长期生存。
图2 患者疗效
研究结论
该研究表明，晚期HCC患者接受CAR-GPC3 T细胞治疗耐受性良好、基本安全可控，无患者出现脱靶毒副反应，并初步显示出较好的临床获益，为CAR T细胞治疗肝细胞癌等各种实体瘤积累了宝贵经验。
参考文献：
Shi D, Shi Y, Kaseb A, et al. Chimeric Antigen Receptor-Glypican-3 T-Cell Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma: Results of Phase I Trials. Clin Cancer Res. August 1 2020 26 (15) 3979-3989; DOI:10.1158/1078-0432.CCR-19-3259.
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