韩宝惠教授专访：新二代EGFR-TKI带来全面获益，序贯治疗推动肺癌慢病管理进程|egfr|单药|治疗|肺癌|肿瘤

近年来利用表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）单药或联合治疗EGFR激活突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的相关研究在如火如荼地断开展，不同EGFR-TKI在不同细分人群中的疗效和安全性也不尽相同。基于此，本文特邀上海市胸科医院韩宝惠教授接受采访，与我们共同分享肺癌靶向药物EGFR-TKI的研究进展及肺癌精准诊疗领域的未来展望。

韩宝惠教授

上海市领军人才、优秀学科带头人

上海市胸科医院呼吸内科主任

上海市胸部肿瘤研究所副所长

上海第二医科大学博士及博士后导师

上海市胸科医院药物临床研究机构主任

中华肺癌学院执行院长

亚太医学免疫学会肿瘤分会主委

国务院特殊津贴

国家药监局（CFDA）审评专家

学术任职：

CSCO肿瘤血管靶向专业委员会主委

CSCO肿瘤NSCLC专业委员会副主委

中国抗癌协会全国肿瘤临床协作中心(CSCO) 执行委员

中国抗癌协会肿瘤精准诊疗专委会副主委

中华医师学会呼吸分会常委

上海市医学会肿瘤靶分子学会副主委

上海市抗癌协会第八届理事会副理事长中国医师学会肿瘤分会常委

上海市高级职称评审委员会呼吸组组长

山东抗癌协会肿瘤化疗分会首席顾问

Journal Clinical Oncology 审稿人

上海交通大学医学学报第七届编委

中国肺癌杂志第四届编委

国际呼吸病杂志第五届编委

《Thoracic Cancer 》、《临床肿瘤学杂》、《肿瘤杂志》《循证医学》等杂志编委

全面获益

引领21世纪肺癌治疗新精准

随着肺癌精准诊疗的不断发展，近年来已有十余项关于表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）对比化疗，用于治疗EGFR激活突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的随机对照研究（RCT）获得了较好的结果，奠定了EGFR-TKI单药作为EGFR突变晚期NSCLC的一线标准治疗地位。

随着越来越多的研究在EGFR-TKI联合用药方面体现出PFS延长上的优势，从而引发了新的探讨：从疗效、安全性及对患者生活质量的影响等多方角度出发，EGFR-TKI联合方案是否能够取代单药治疗的地位？

单药与联合方案的总体疗效对比

在EGFR-TKI单药治疗方面，一代EGFR-TKI和二代传统EGFR-TKI阿法替尼的mPFS均在8-13个月左右，PFS获益有限[1-3]。而此后问世的新二代EGFR-TKI达可替尼和三代EGFR-TKI奥希替尼，相比一代EGFR-TKI均可显著延长PFS[4,5]。尤其是ARCHER 1050研究的中国人群亚组分析显示，达可替尼一线治疗EGFR 21 L858R突变的晚期NSCLC患者，中位PFS高达18.4个月（研究者评估），对比吉非替尼显著延长7.3个月（HR=0.539，P＜0.0001）[6]，且可观察到OS获益[7,8]。因此，2020 CSCO指南[9]和2020 NCCN（V6）指南[10]均以最高级别推荐新二代EGFR-TKI作为EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗（CSCO：IA类证据；NCCN：1类证据）。

在EGFR-TKI联合治疗方面[11-18]，NEJ026、JO25567、CTONG1509和RELAY等多项研究显示，在贝伐珠单抗（A）联合一代EGFR-TKI厄洛替尼（T）的“A+T”治疗模式中，EGFR-TKI联合抗血管生成药物较EGFR-TKI单药可显著延长PFS，但未见OS获益；NEJ009和印度III期研究显示，在厄洛替尼（T）联合化疗（C）的“T+C”治疗模式中，EGFR-TKI联合化疗较EGFR-TKI单药，可显著延长PFS和OS。（NEJ026：16.9个月 vs. 13.3个月，HR 0.605, p=0.016；JO25567：16.0个月 vs. 9.7个月，HR 0.54, p=0.015；CTONG1509：18.0个月 vs. 11.3个月 HR 0.55 p＜0.001；RELAY：19.4个月 vs. 12.4个月，HR 0.59，p＜0.0001；NEJ009：20.9个月vs. 11.2个月，HR 0.490, P＜0.001；印度3期研究，NR vs. 17个月，HR 0.45, P＜0.001）。

单药与联合方案精准细分疗效对比

19 del和21 L858R突变的临床特征和合并其他突变的频率不同，可能导致了21 L858R患者的EGFR-TKI疗效不佳：21 L858R的合并突变频率为69%，显著高于19 del突变，且经一/二代EGFR-TKI治疗后，21 L858R突变的T790M发生率仅增加了0.63倍，显著低于19 del突变（2.79倍）。此外，空间结构位点差异使得21 L858R突变与EGFR-TKI结合能力减弱，且存在更多共突变，从而降低了EGFR-TKI的疗效[30]。

在19del突变患者的EGFR-TKI单药治疗方面，一代EGFR-TKI的mPFS仅为11个月左右，且OS无明显获益[1,2]；二代传统EGFR-TKI阿法替尼较一代EGFR-TKI，PFS和OS均未见获益[3]。在目前临床可及的所有EGFR-TKI中，仅新二代EGFR-TKI和三代EGFR-TKI奥希替尼有PFS和OS获益，但三代药物耐药机制复杂，后续治疗方案仍然有限[4-8]。

在19del突变患者的EGFR-TKI联合治疗方面，多项研究显示，“A+T”和“T+C”治疗方案的PFS获益均未超越新二代EGFR-TKI和三代EGFR-TKI，且除NEJ009研究外，所有研究均未见明显OS获益[11-18]。因此，2020《第十七届中国肺癌高峰论坛专家共识》未推荐在19 del突变的晚期NSCLC患者中应用联合方案[19]。

在21L858R突变患者的单药治疗方面，一代EGFR-TKI同19 del突变患者，PFS较短且无明显OS获益[1,2]；二代传统EGFR-TKI阿法替尼较一代EGFR-TKI，PFS和OS也未见明显获益[3]；三代EGFR-TKI的研究虽有PFS获益，但仍未见OS获益[5,8]。目前，仅有新二代EGFR-TKI是唯一在21L858R突变患者中同时具有PFS和OS获益的EGFR-TKI，且其PFS具有明显优势[4,7]。

在21L858R突变患者的联合治疗方面，“A+T”和“T+C”治疗方案较EGFR-TKI单药应用可以带来更长的PFS，但均无OS获益[11-18]。因此，2020《第十七届中国肺癌高峰论坛专家共识》推荐新二代EGFR-TKI作为21L858R突变患者的一线首选药物[19]。

单药和联合方案的安全性比较

目前已有多项研究显示，EGFR-TKI联合治疗相较于单药应用，3级及以上不良反应的发生率明显增加[11-18]。在NEJ026和JO25567研究中，联合治疗组的3级及以上不良反应发生率甚至分别高达88%和91%，药物毒性问题或将严重影响患者的生活质量。

在EGFR-TKI单药治疗的过程中，一/二/三代EGFR-TKI的不良反应发生率相似，3级及以上不良反应的发生率在40%~60%之间[1-8]，与联合治疗相比对患者的生活质量影响较小。其中，新二代EGFR-TKI的常见不良反应为胃肠道和皮肤不良反应，均为应用EGFR-TKI常见的不良反应，大多可经对症治疗后缓解。此外，新二代EGFR-TKI的不良反应更容易控制和管理，其减量后，腹泻、甲沟炎、皮疹和口腔炎等3级及以上不良反应的发生率基本减半，且无4级不良事件发生[25,20]。而且，新二代EGFR-TKI减量不减效，不会影响患者的PFS及OS，患者依旧获得了长期生存。

给药方便

序贯治疗助力肺癌慢病管理

从给药方式上来看，“A+T”治疗方案中，PD-1单抗是静脉输注给药[22,23]，“T+C”治疗方案中，化疗药物是静脉滴注给药[24]，均需要患者去医院病房输液治疗，患者需要付出较长的时间和较高的就医成本。而新二代EGFR-TKI仅需每日1次口服，给药方式非常方便，患者无需频繁来往于医院，提升了患者的治疗依从性和生活质量，同时也避免了不必要的医疗资源浪费[25]。

研究显示，19 del突变的患者，经一/二代EGFR-TKI治疗耐药后更容易发生T790M突变[26-29]，序贯三代EGFR-TKI或可带来更大的临床获益。但在ARCHER 1050研究开展时，因第三代EGFR-TKI仍处于研发阶段，临床不充分可及，因此新二代EGFR-TKI组仅有9.7%的患者序贯了第三代EGFR-TKI治疗。如今，随着药物可及性的提高和研究的推进，新二代EGFR-TKI序贯三代EGFR-TKI将有望使晚期NSCLC患者的OS得到进一步延长。

自晚期NSCLC进入靶向治疗的新时代，研究者们始终致力于将肺癌作为“慢性病”进行管理，新二代EGFR-TKI为EGFR突变晚期NSCLC患者提供了序贯治疗策略上的优化，进一步延长了患者得预后生存，促进肺癌诊疗综合治疗体系的建立，助力我国晚期肺癌慢病管理成为现实。

参考文献

[1] Lee DH. Pharmacol Ther. 2017 Jun;174:1-21

[2] Shi YK, et al. Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):2443-2450.

[3] Paz-Ares L, et al. Ann Oncol. 2017;28(2):270-277

[4] Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2017;18(11):1454–1466

[5] Soria JC, Ohe Y. N Engl J Med. 2018;378(2):113-125

[6] Zhou Q,et al. Presented at CSCO 2017

[7] Mok TS, et al. J Clin Oncol,2018,36(22):2244-2250.

[8] Supplyment to : Ramalingam SS, et al. N Engl J Med. 2020;382(1):41–50

[9] 中国临床肿瘤学会（CSCO）指南工作委员会. 2019 CSCO原发性肺癌诊疗指南. 人民卫生出版社

[10] NCCN Guidelines. Non-Small Cell Lung Cancer. Version 6.2020.