关注乳腺癌患者心血管健康，阿那曲唑用药更具优势。
2018年，《循环》杂志刊登了美国心脏协会（AHA）的科学声明，该声明首次介绍了心血管疾病（CVD）与乳腺癌之间的相关关系 [1] 。
首先，CVD和乳腺癌有几个重叠的危险因素，如肥胖、吸烟、年龄、和不良生活方式，CVD危险因素在长期带瘤生存者中也有所增加。不仅如此，针对乳腺癌的化疗、放疗以及包括曲妥珠单抗在内的靶向治疗也会对心血管健康产生负面影响。除乳腺癌死亡事件外，CVD相关死亡跃居该类患者除乳腺癌死亡事件外的首位。有研究证实，诊断年龄＞66岁的乳腺癌患者术后十年心血管事件为首位死亡原因，占比达15.9%，高于乳腺癌相关死亡事件的15.1% [2] 。
激素受体（HR）阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的70%，是乳腺癌亚型中最为常见的一种类型。雌激素作用于血管壁，可抑制动脉粥样硬化斑块的形成，防止动脉硬化。对于绝经后HR阳性乳腺癌患者，雌激素水平同时受到卵巢功能减退和药物治疗的双重影响而进一步下降，因此，绝经后HR阳性乳腺癌患者的血脂异常和CVD风险一直是医师重点关注的事情。
AI药物心脏毒性比较？且看临床研究怎么说
对于乳腺癌中雌激素、孕激素受体阳性的患者，内分泌治疗可以使她们获得更精准高效的治疗，生活质量也较一般化疗更好。上世纪90年代，第三代芳香化酶抑制剂（AI）阿那曲唑、依西美坦和来曲唑先后问世并陆续被用于临床，其被视为20世纪70年代以来乳腺癌内分泌治疗的里程碑。然而，多项大型临床试验在奠定了AI类药物治疗效果的同时，心血管事件的发生也不容忽视。
静脉血栓形成、动脉栓塞、外周动脉粥样硬化、心律失常、瓣膜功能障碍、心包炎以及心力衰竭都是内分泌治疗中常见的心脏毒性。但同为AI，研究数据显示三种药物在治疗效果和安全性方面却不尽相同。
▍FACE研究：阿那曲唑较来曲唑在缺血性心脏病、心衰、脑血管意外上发生率更低
辅助治疗绝经后HR阳性、淋巴结阳性早期乳腺癌的随机III期临床研究（FACE）对阿那曲唑和来曲唑的最终疗效和安全性结果做了比较。主要终点为无病生存率，次要终点为总生存期和安全性 [3] 。
该研究纳入了4136例HR阳性、淋巴结阳性的绝经后早期乳腺癌患者，分别接受来曲唑（2061例）或阿那曲唑（2075例）初始辅助内分泌治疗5年，中位随访时间来曲唑65个月，阿那曲唑64个月。在主要终点和总生存期方面，来曲唑与阿那曲唑并无统计学差异。但在心血管安全性方面却可以观察到阿那曲唑的事件发生率更低：来曲唑组发生缺血性心脏病、脑血管事件以及心力衰竭的概率分别为2.4%、1.6%和1.5%，而阿那曲唑组发生缺血性心脏病、脑血管事件以及心力衰竭的概率分别为1.5%、1.5%和0.7%。
表1：FACE研究中阿那曲唑与来曲唑不良事件比较
▍ATAC研究：阿那曲唑较他莫昔芬的缺血性脑血管事件和血栓栓塞事件显著降低
ATAC [4] 研究对比了阿那曲唑与他莫昔芬辅助绝经后早期乳腺癌患者的长期安全性，中位随访时间为68个月。两组心血管事件风险并无统计学差异，但阿那曲唑组静脉血栓事件（2.8% vs 4.5%）以及缺血性脑血管事件（2% vs 2.8%）发生率更低，较他莫昔芬组降低具有统计学差异（P值分别为0.0004和0.03）。
▍BIG1-98研究：来曲唑 vs 他莫昔芬 3~5级心血管事件和心衰的发生显著增加
BIG1-98研究比较了来曲唑和他莫昔芬单药（两种治疗均为5年）及其序列给药对绝经后内分泌反应性早期乳腺癌的疗效。安全性结果显示，来曲唑相较于他莫昔芬3-5级心血管事件（2.4% vs 1.4%，P=0.001）和心衰（0.7% vs 0.3%，P=0.04）的发生率显著增加 [5] 。
▍TEAM研究：依西美坦 vs 他莫昔芬 心律失常和高血压发生风险显著增加
2009年，在圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布的III期临床研究TEAM试验，在绝经后HR阳性的早期乳腺癌患者中比较辅助依西美坦单药5年（口服，25mg/天）或他莫昔芬（口服，20mg/天）2.5-3年后序贯依西美坦治疗5年的疗效，其安全性结果显示，依西美坦单药组较他莫昔芬序贯依西美坦组的心律失常（3.5% vs 2.8%，P=0.042）和高血压（6% vs 4.5%，P=0.001）发生风险显著增加 [6] 。
图1：ATAC、BIG1-98、TEAM三项研究心血管事件对比结果
综合FACE、ATAC以及TEAM研究结果，在三种AI中，我们不难看出阿那曲唑在心脑血管安全性上具有一定的优势。但仅凭三项临床研究的阳性结果尚不足够得出坚实证据。
▍Meta分析：严重心血管风险的大小排序：来曲唑>依西美坦>阿那曲唑
2015年，一项筛选了1522项研究，汇集了10项临床研究，共纳入36204例患者的网络荟萃分析 [7] 整合了所有直接和间接证据，对比了不同AI的心血管风险。分析结果显示：依西美坦 vs 阿那曲唑间接比较的总体心血管事件和严重心血管事件的比值比（OR）分别为1.36（95%CI 0.47-2.82）、1.41（95%CI 0.49-2.78），来曲唑 vs 阿那曲唑为1.31（95%CI 0.22-2.28）、1.80（95%CI 0.40-3.92）；来曲唑 vs 依西美坦分别为0.99（95%CI 0.12-2.44）、1.46（95%CI 0.34-3.42）。
研究通过间接比较发现，3种AI严重总体心血管事件大小排序为：依西美坦>来曲唑>阿那曲唑；严重心血管风险的大小排序为来曲唑＞依西美坦＞阿那曲唑。
众所周知，荟萃分析是循证医学中的证据级别较高，可得到更加接近真实情况的统计结果。该项网络荟萃分析无疑在更加高级别的层面为阿那曲唑的心血管安全性提供了循证依据，也为临床医生表明：对患有心脑血管基础疾病的老年乳腺癌患者，阿那曲唑或可以作为长期内分泌治疗的优选药物。
追溯机制：AI药物对心脑血管事件的影响与其作用机制有关
▍AI药物对血浆雌激素的抑制程度与心血管风险有关
临床选择AI药物时，并不是雌激素水平抑制最强的疗效就越好，相反还会增加相关的不良反应。第三代AI药物能够达到雌激素抑制的阈值，即具有良好临床疗效的阈值，在此阈值基础上进一步降低雌激素水平不会明显增加疗效，但可能增加心血管不良事件，因内源性雌激素的降低与CVD风险增加相关 [8] 。
表2：不同AI药物对雌激素的抑制程度 [9]
▍AI药物对脂质的影响与心血管风险有关
绝经后乳腺癌患者的血脂代谢异常更为显著，一项小型研究显示，相比健康绝经后女性，绝经后乳腺癌患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）水平均明显升高 [10] 。
AI类药物分子结构的差异导致对绝经后乳腺癌女性血脂的影响也存在差异。三种AI药物头对头比较的LEAP研究显示，甾体类AI（依西美坦）vs 非甾体类AI（来曲唑、阿那曲唑）明显升高LDL-C:HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）和ApoB（载脂蛋白B）:ApoA-1（载脂蛋白A-1）比值，而该类指标与动脉粥样硬化和CVD密切相关 [8] 。
表3：12周和24周时三种AI对血脂的影响情况
另外，也有研究显示，使用AI阿那曲唑、依西美坦和来曲唑治疗的早期乳腺癌患者后在特定随访时间，临床试验中评估的血浆脂蛋白基线的平均百分比变化显示：3种AI对HDL-C和LDL-C的影响不同，阿那曲唑有提高HDL（“好脂蛋白”）的趋势，对LDL（“坏脂蛋白”）的影响较小 [11] 。
图3：不同AI对HDL-C和LDL-C的影响
▍AI药物对芳香化酶的选择性与心血管风险有关
CVD在某一阶段病理表现为炎症改变，而研究已证实，如果清晨皮质醇生成增加不当，会无法阻止白介素-6对血管树的炎症反应。在冠心病患者中，75%的不稳定心绞痛和50%的稳定型心绞痛患者存在不当的清晨皮质醇水平。因此，如果长期使用AI药物导致皮质醇合成受损，则可能减弱下丘脑-垂体-肾上腺轴对血管系统的正常抗炎能力，促使动脉炎症的发生，进而促进心血管事件的发生。
三种AI药物间的分子差异影响了其对芳香化酶的选择性，从而影响了它们干预其他代谢途径的能力，例如肾上腺类固醇生成；对肾上腺类固醇生成途径的影响可能进一步影响心血管系统。阿那曲唑治疗后对于基础皮质醇和醛固酮以及对ACTH刺激的皮质醇和醛固酮均无影响，因而并不会导致皮质醇合成受损 [9] 。
表4：三种AI对皮质醇的影响
乳腺癌治疗心脏毒性如何进行管理？
从以上可知，内分泌治疗所致长期心脏毒性主要表现为静脉血栓形成、血栓栓塞和心绞痛等心血管事件的发生。对乳腺癌内分泌治疗所致心脏毒性的保护是否有相应策略呢？
中国乳腺癌内分泌治疗多学科管理血脂异常管理共识专家组发表的《绝经后早期乳腺癌患者血脂异常管理的中国专家共识》明确了血脂干预目标和措施，可以有效降低绝经后乳腺癌患者动脉粥样硬化性心血管疾病风险，进一步改善患者的长期生存。
该共识指出，正在接受AI的绝经后乳腺癌患者必须密切监测血脂，建议高危患者3~6个月检测1次，普通患者内分泌治疗随访期间６~12个月检测1次。接受内分泌治疗的绝经后乳腺癌患者，雌激素水平明显下降是心血管事件增加的直接原因，需要更严格的血脂管理，建议将无危险因素的绝经后乳腺癌患者LDL-Ｃ的理想水平定为＜3.4mmol/L。
图3：接受芳香化酶抑制剂治疗的乳腺癌患者的血脂管理流程
在选择 AI时，AI和他汀是否会产生药物相互作用也是考虑因素之一。在代谢上，阿那曲唑不易引起由细胞色素P-450所介导的药物相互作用，但来曲唑和依西美坦会经过CYP3A4*和CYP2A6*代谢。其中，经CYP2A6、CYP3A4代谢的药物有：抗生素、抗真菌药物、抗病毒药物、镇痛药、抗精神类药物、抗抑郁药、抗心律失常、钙拮抗剂、调血脂药、抗组胺药、激素类药、抗肿瘤药、免疫抑制剂等。因此，阿那曲唑独特的代谢途径，使其与他汀类药物可以安全联用。然而，对于乳腺癌患者合并原发或是继发血脂异常的患者，绝经后乳腺癌患者合并血脂异常患者都需要长期服用内分泌治疗及降血脂药物治疗，并且做到定期复查。
此外，在降低乳腺癌患者栓塞事件的发生率方面，另有研究表明 [13] ，内分泌治疗过程中服用阿司匹林可以降低栓塞事件的发生率，但其服用剂量、服用时间长短及安全性并不明确，因此，预防性使用阿司匹林需在心内科医师督导下进行。
小 结
乳腺癌位列女性癌症发病率之首，血管疾病是女性健康的头号杀手。如何控制CVD和乳腺癌的共同风险因素、如何避免在乳腺癌治疗中增加CVD风险不仅关系到患者长期生存，更对患者的生活质量有深远意义。目前，对于绝经后HR阳性的乳腺癌患者，AI类药物治疗已经成为了标准治疗手段。我们希望，以阿那曲唑为代表的AI可以帮助患者在肿瘤控制的同时维持心脏健康，让更多患者得到生存获益的同时享受高质量的生活。
专家简介
吴凯南教授
重庆医科大学附属第一医院主任医师、普外科教授
中国抗癌协会乳腺癌专委会（名誉）顾问
多家国内外专业杂志编委或审稿专家
历任重医附一院普外科副主任、内分泌乳腺外科（重庆乳腺癌中心）主任、基础外科研究室副主任
四川省抗癌协会理事
中华医学会重庆外科分会委员
重庆市癌症康复会副会长等职
从事外科临床、教学及科研工作近60年，在乳腺癌的病因探讨、保乳治疗、新辅助化疗、内分泌治疗和综合治疗的规范化、精准化及个体化方面进行了深入的探讨并卓有建树
参加《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》（第一版）的编写与审定
参考文献
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