肺癌是我国及世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。但近年来，随着新的药物及新的疗法不断涌现并应用于临床，尤其是靶向治疗的出现，突破了肺癌治疗的瓶颈，使得5年生存率不断提高。EGFR是NSCLC中最常见的突变类型，EGFR-TKI演绎了肺癌精准治疗领域的一个传奇，经过10余年的研究探索，EGFR-TKI药物更新迭代，EGFR突变NSCLC细分为不同的亚型，不同EGFR突变亚型的NSCLC在选择TKI治疗时也各有侧重。第二代TKI药物达可替尼凭借在ARCHER 1050研究中为初始治疗的EGFR突变阳性晚期NSCLC的带来OS的改善，于2018年和2019年分别获得FDA和NMPA的批准成为EGFR突变NSCLC一线治疗的选择之一。
在2020版的《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》也将达可替尼作为EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗（Ⅰ级推荐，IA类证据）[1]，为EGFR突变NSCLC一线治疗提供了更多治疗选择。在此背景下，本报邀请吉林省肿瘤医院程颖教授就此次指南中关于达可替尼进入晚期EGFR突变NSCLC一线治疗的相关证据进行介绍。
本文专家
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达可替尼为晚期患者带了总生存获益
2018年4-5月间对4个国家（美国n=100，德国n=70，日本n=70，中国n=70）的310名医生（肺病专家及肿瘤科、胸外科和呼吸内科专家）就EGFR突变阳性NSCLC患者的治疗选择进行线上调研，结果显示：延长总生存期（OS）是处方EGFR TKIs的重要标准[2]。
处方EGFR TKI是最重要的治疗目的
ARCHER 1050研究中，在整体人群中达可替尼使OS延长了7.1个月（中位OS：34.1个月 vs 27.0个月，P=0.0155），而且在亚裔人中达克替尼有更好的OS获益，中位OS达到了37.7个月，而对照组为29.1个月，延长8.6个月，（HR=0.759， P=0.0457）。另外19del和21 L858R突变患者均可从达可替尼的治疗中取得OS获益，尤其是对L858R突变患者有更显著的OS改善（HR 0.665，P=0.0203）。
ARCHER 1050研究显示，随着时间延长，两条生存曲线完全分开
ARCHER 1050研究显示，达可替尼对不同EGFR突变状态，均有OS获益
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合理选择治疗方案，有效延长患者生存期
对于晚期NSCLC如何选择用药顺序，是直接用三代，还是“一代+三代”，还是“二代+三代”？研究显示，三代EGFR TKI奥希替尼治疗后耐药机制复杂，后续治疗方案有限。无论一线还是二线，治疗失败后，在较多的患者中观察到了多种共存的分子分型的改变[3]。二代EGFR TKI获得性耐药机制与一代相似[4]，ARCHER 1017显示：达可替尼耐药患者中50%以上会出现T790M突变[5]，提示达可替尼耐药后仍有半数患者可接受三代药物继续治疗。二代药物治疗后，相较一代T790M克隆同质性更高，可延迟获得性耐药发生[6]。
另外，有研究发现T790M阳性患者中，一代序贯奥希替尼与二代序贯奥希替尼缓解率（RR）和疾病控制率（DCR）存在明显差别。与一代序贯三代相比，二代序贯奥希替尼PFS可延长6.7个月[7]。
二代EGFR TKI治疗后T790M阳性患者序贯三代EGFR TKI的疗效
基于ARCHER 1050研究数据，达可替尼序贯三代EGFR TKI可带来确切的临床获益，是一种令人满意的治疗方案[8]。
一代、二代和三代一线治疗后不同方案生存获益对比
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综合治疗使肺癌变为慢性病成为可能
目前ALK突变的肺癌患者，使用靶向药物组合后，平均生存期已经接近5年，越来越符合世界卫生组织（WHO）对慢性病的定义。携带EGFR敏感突变的晚期肺癌患者，如果一线使用达可替尼，平均OS也已经接近3年。配合更多后续治疗，部分患者将有机会把肺癌变成慢性病。肺癌的治疗从传统治疗方式发展到现在的靶向、免疫治疗，大大改善了肺癌的预后。通过合理的规范化诊疗以及前沿技术，我们相信肺癌可以慢慢地转变为像糖尿病、高血压一样的慢性疾病，让肺癌患者长期生存。
参考文献
1. 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2020版）. 北京：人民卫生出版社.
2. Wehler T, et al. Oncologist Treatment Considerations and Selection in EGFR M+ NSCLC. Poster #P3.01-108 presented at WCLC 2018.
3. Leonetti A, et al. Br J Cancer. 2019 Oct;121(9):725-737.
4. Cabanero M, et al. Curr Oncol. 2017;24(2):111-119.
5. Jnne PA, et al. Lancet Oncol 2014;15:1433-41.
6. Kohsaka S, et al. Future Oncol. 2019 Feb;15(6):637-652.
7. Tamiya M, et al. Anticancer Res. 2019 Jul;39(7):3923-3929.
8. Sun H, Wu YL. Future Oncol. 2019 Aug;15(23):2769-2777.
责任编辑：中国医学论坛报 张丽佳
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