肺癌是人类癌症相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85％。尽管在NSCLC的诊断和治疗方面已经取得了很大进展，但是肺癌的死亡率仍然很高。因此，迫切需要开发用于NSCLC的分子靶向治疗方法。
miRNA是一类短非编码RNA，它们通过直接结合3'UTR区而引起相应靶标mRNA的降解和/或翻译抑制。许多miRNA已被证实与各种生物学过程相关，包括细胞存活、凋亡、增殖、分化、细胞周期和迁移等等，还参与了多种疾病例如癌症的进程。
之前的研究表明，MiR-138在多种常见类型的人类癌症（包括脑癌，骨肉瘤，宫颈癌，喉癌和肺癌等）中起抑制作用，被认为是有希望的癌症治疗靶点。但miR-138在调节肿瘤微环境中的作用和机制尚不清楚。
近日，山东第一医科大学的研究人员在Frontiers in Cell and Developmental Biology杂志发表了题为：MicroRNA-138-5p Suppresses Non-small Cell Lung Cancer Cells by Targeting PD-L1/PD-1 to Regulate Tumor Microenvironment 的研究论文。
该研究证实了miR-138-5p治疗可减少肿瘤细胞生长并增加肿瘤浸润树突状细胞的数量。该研究还发现miR-138-5p靶向PD-L1以下调肿瘤细胞上的PD-L1，从而降低肿瘤细胞中Ki67和MCM的表达并肿瘤降低对树突状细胞的耐受性。miR-138-5p通过下调PD-1/PD-L1来抑制肿瘤生长并激活免疫系统，是非小细胞肺癌有希望的治疗靶点。
众所周知，肿瘤微环境具有免疫抑制作用。肿瘤细胞持续释放多种免疫抑制因子，包括血管内皮生长因子（VEGF）、TGF-β、IL-10和PGE-2等，以促进肿瘤生长和免疫逃逸。肿瘤微环境中的免疫细胞通常具有免疫抑制性或耐受性。
此外，PD-L1在肿瘤细胞上的高表达通过细胞间接触抑制免疫细胞。抑制PD-L1在肿瘤细胞上的表达可以减轻肿瘤细胞诱导的免疫耐受，并减弱肿瘤细胞的增殖。因此如何调节肿瘤微环境中的免疫平衡仍然是研究的热点。
本研究旨在研究miR-138-5p在NSCLC微环境和肿瘤增殖中的免疫调节机制，以揭示miR-138-5p在抗癌治疗中的多目标免疫调节作用。
首先，研究团队正示，miRNA-138治疗可以抑制肿瘤生长。
MiR-138治疗直接下调肿瘤细胞中与细胞周期相关的蛋白质；MiR-138-5p治疗可促进肿瘤浸润性树突状细胞的成熟；
进一步研究表明，MiR-138-5p治疗能够下调肿瘤细胞中PD-L1的表达以及树突状细胞中PD-1的表达，且这种下调作用是通过直接靶向作用实现的。
最后，为了进一步分析MiR-138在人肺癌细胞中的作用，研究团队分离了NSCLC患者的人肺癌细胞。在使用慢病毒miR-138-5p处理后，人肺癌细胞中PD-L1 mRNA和蛋白质表达水平降低，Ki67的表达下降，并且细胞增殖能力下降。与未治疗组相比，经慢病毒miR-138-5p治疗的人肺癌细胞增加了树突状细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。
总的来说，该研究证实了miR-138-5p治疗可减少肿瘤细胞生长并增加肿瘤浸润树突状细胞的数量。该研究还发现miR-138-5p靶向PD-L1以下调肿瘤细胞上的PD-L1，从而降低肿瘤细胞中Ki67和MCM的表达并肿瘤降低对树突状细胞的耐受性。miR-138-5p通过下调PD-1/PD-L1来抑制肿瘤生长并激活免疫系统，是非小细胞肺癌有希望的治疗靶点。
https://doi.org/10.3389/fcell.2020.00540
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