导读:晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)系统治疗的目的是持续延长患者生存时间,目前主要的药物治疗方式有三种:靶向治疗、免疫治疗和化疗。在NSCLC的诸多驱动基因中,一项采用二代测序技术(NGS)筛查了6125例中国肺癌患者的临床研究发现RET融合发生率约为1.4%1。2015年国家癌症中心发布的数据显示,中国每年新发肺癌患者数为78.7万例2,据此估算中国每年新发RET融合肺癌患者约1.1万。绝大多数RET融合NSCLC患者临床确诊时已处于晚期3-5,目前晚期或转移性RET融合NSCLC患者能否从现有的治疗方案中获益?医脉通特邀中国科学院大学附属肿瘤医院范云教授,就晚期或转移性RET融合NSCLC的治疗现状进行分享。

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范云 教授

主任医师,医学博士,博士生导师

中国科学院大学附属肿瘤医院胸部肿瘤内科主任

中国临床肿瘤学会理事

中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员

中国国家食品药品监督管理总局新药评审专家

浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会候任主任委员

浙江省医师协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员

浙江省抗癌协会抗癌药物及药理专业委员会副主任委员

浙江省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员

浙江省医学会肿瘤学分会常委

浙江省医学会肿瘤学分会精准医学学组组长

医脉通

NSCLC系统治疗中化疗是目前最为成熟的方法,其能否为晚期或转移性RET融合NSCLC患者带来临床获益?

范云教授:RET融合在NSCLC中的发生率为1~2%6,但我国肺癌患病群体基数较大,因而该类患者在临床中并不少见,且绝大多数RET融合NSCLC患者临床确诊时已处于晚期3-5。晚期或转移性RET融合NSCLC患者,目前临床上常用的化疗方案为含铂双药化疗,培美曲塞联合铂类是目前常用的方案。

2017年,一项包含欧洲、亚洲、美国共29个中心的全球、多中心注册研究结果显示:所有接受化疗方案治疗的RET融合NSCLC患者的总缓解率(ORR)为52%,中位无进展生存期(mPFS)为6.6个月3。我国一项纳入10家医院共62例RET融合NSCLC患者的多中心回顾性研究显示:RET融合NSCLC患者一线化疗mPFS为5.2-9.2个月,二线化疗mPFS为2.8-4.9个月(见下图)7

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总体来看,化疗在RET融合NSCLC患者中的ORR 50%左右,mPFS约5-9个月,与靶向治疗ROS1(mPFS 19.3月)或ALK(mPFS 25.7月)融合NSCLC患者相比,仍存在较大差距8-9。因此,临床上亟需强效、高选择性的RET抑制剂为RET融合NSCLC患者带来更多的生存获益。

医脉通

在RET融合非小细胞肺癌患者中,靶向治疗治疗现状如何?多靶点激酶抑制剂治疗这类患者存在哪些困境?

范云教授:肺癌中RET融合于2012年被发现,RET的靶向治疗研究随即被提上日程。目前RET正在成为一个精确靶点,RET选择性抑制剂也正在开发中。体外细胞学试验显示,半数抑制浓度(IC50)在<5nm-100nm范围内的大多数多靶点激酶抑制剂(MKIs)对RET基因有一定的抑制活性6。目前有多项MKIs治疗RET融合NSCLC的研究正在进行(见下图),2016年至今已经陆续公布了数项MKIs治疗RET融合NSCLC的研究结果,但这些药物对于RET融合靶点的选择性并不强6。

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如卡博替尼治疗RET融合肺癌患者的首个II期临床研究结果显示:患者接受卡博替尼 60mg/天治疗, ORR为28%,mPFS 5.5个月10。新型多靶点抑制剂乐伐替尼治疗RET融合阳性肺腺癌患者ORR为16%,mPFS为7.3个月11 ,并未取得更好的临床获益。总体而言,MKIs在RET融合NSCLC患者中的疗效与化疗药物取得的结果相似。

此外,大部分MKIs能有效抑制非RET靶点,如VEGFR1、VEGFR2, VEGFR3, KIT, BRAF和FGFR1,这极大的增加了患者的”脱靶”毒性风险6。MKIs的脱靶活性会导致高血压、手足综合征等潜在毒性12。NSCLC和甲状腺的多项临床研究显示MKIs具有较高的减剂量率和停药率6,MKIs产生的药物相关毒性也极大地限制了其在RET变异肿瘤中临床应用。

医脉通

近年来免疫治疗在NSCLC中也取得了飞速的进步,您认为免疫治疗在RET融合非小细胞肺癌中的治疗前景如何?

范云教授:近年来,免疫治疗的出现给晚期驱动基因阴性NSCLC的治疗模式带来了巨大的改变。最新版美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN ) NSCLC临床实践指南(2020.V6版)推荐依据PD-L1表达水平来选择晚期驱动基因阴性NSCLC的一线治疗方案13 。目前尚无免疫检查点抑制剂(ICI)在RET融合NSCLC的研究结果发布,且已有研究报道的RET融合肺癌患者中的PD-L1表达水平差异极大14-16。

一项回顾性研究纳入10个国家24个临床中心551例接受ICI单药治疗的至少携带一个致癌性驱动基因突变的晚期NSCLC患者,对患者的临床病理学特征及治疗重点(ORR、PFS、OS)进行了评估。结果显示:ICI单药治疗RET融合NSCLC患者的ORR低,仅为6.3%17。总体来看,免疫治疗为RET融合NSCLC患者带来的临床获益非常有限。期待一些新药的出现,为RET融合NSCLC患者的治疗带来改变。

医脉通

您对未来RET融合NSCLC的治疗有何展望?

范云教授:近年来,基因分型的研究使得NSCLC的诊疗发生了日新月异的变化。最新版NCCN NSCLC临床实践指南(2020.V6版)已经推荐晚期或转移性NSCLC患者常规检测EGFR、ALK、ROS1、MET和RET基因13。在治疗方面,近年来陆续有新的治疗RET融合NSCLC的靶向药物研究结果公布,其中pralsetinib(BLU-667)的相关研究结果值得关注。今年ASCO大会上公布的最新研究结果显示18:针对RET融合基因突变的NSCLC患者,pralsetinib一线治疗的ORR高达73%,二线治疗的ORR也达到61%,疾病控制率(DCR)为93%,且耐受性良好。作为一种具有高度潜力的选择性RET抑制剂,pralsetinib在RET融合NSCLC中的治疗前景值得期待。

在中国开展的I期临床试验初步结果显示:pralsetinib治疗中国人群的疗效及安全性与全球的研究结果相似。并且,基石药业已与Blueprint Medicines达成独家合作和授权协议,获得了包括pralsetinib在内的多款药物在大中华区的独家开发和商业化授权,推动pralsetinib能够尽快获批进入临床,为中国RET融合NSCLC患者带来生存获益。

参考文献:

1. K Zhang et al. Oncol Res. 2019;27 (5):575-582.

2. 郑荣寿, et al. 中华肿瘤杂志. 2019;41(1) : 19-28.

3. Oliver Gautschi, et al. J Clin Oncol. 2017 May 1; 35(13): 1403–1410.

4. Chang Lu, et al. J Hematol Oncol. 2020 Apr 15;13(1):37.

5. Lee J, et al. Jpn J Clin Oncol. 2020 Feb 21

6. Drilon A et al. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(3):151-167.

7. Shen T, et al. Clin Lung Cancer. 2020 Feb 10:S1525-7304(20)30021-8

8. Lim S M,et al. Journal of Clinical Oncology.2017; 35(23):2613.

9. Peters S, et al. New England Journal of Medicine. 2017;377(9):829-838.

10. Drilon A, et al. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12):1653-1660

11. Hida T, et al. Lung Cancer. 2019 Dec;138:124-130.

12. Iams WT, Lovly CM. Cancer Discov. 2018;8(7):797-799.

13. NCCN临床实践指南:非小细胞肺癌(2020.V6)

14. Wenhua Liang, et al. Cancer Sci. 2019 Jun;110(6):2014-2021

15. Zhengbo Song, et al. J Transl Med. 2016 Jun 24;14(1):188.

16. Chang Lu, et al. J Hematol Oncol. 2020 Apr 15;13(1):37.

17. Mazieres J, et al. Ann Oncol. 2019 Aug 1;30(8):1321-1328

18. Gainor JF,et al.2020ASCO.Poster 9515.