随着肺癌精准诊疗的不断发展,靶向治疗以其更精准、副作用更低、显著延长无进展生存期(PFS)等优势逐渐崭露头角。近年来利用表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗EGFR激活突变的非小细胞肺癌(NSCLC)获得了较好的结果。基于此,本文特邀吉林省肿瘤医院程颖教授接受采访,与我们共同分享肺癌精准诊疗领域的研究进展。

程颖教授

二级教授,博士研究生导师,博士后工作站导师

享受国务院特殊津贴,卫生部突出贡献中青年专家

吉林省肿瘤医院党委书记

吉林省癌症中心主任

吉林省肺癌诊疗中心主任

中国临床肿瘤学会(CSCO) 副理事长

CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员

CSCO临床研究专家委员会候任主任委员

CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

CSCO肝癌专家委员会副主任委员

CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会委员

全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员

国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员

中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员

吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员

吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员

担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委

- 精准细分 -

不同EGFR突变疗效不同

自2004年Lynch TJ等人[1]和Paez JG等人[2]首次报道了表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR TK)域的18-21外显子区域存在突变,到2009年IPASS[3]发现表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKI)能够为EGFR突变晚期肺腺癌患者(19号外显子缺失突变(19 del)占53.6%,21号外显子L858R置换突变(21 L858R)占42.5%)带来无进展生存期(PFS)上的显著获益,非小细胞肺癌(NSCLC)正式开启了精准诊疗之路。

EGFR突变中常见的是19 del和21 L858R,其中21 L858R突变合并其他突变的频率较高[10],对EGFR TKI的敏感性不及19 del[11]。多项TKI对比化疗的随机对照研究和汇集分析发现,与19del患者相比,21L858R突变患者对于TKI治疗中位PFS和总生存期(OS)更短[12],证实19 del和21 L858R两种突变对EGFR TKI治疗的敏感性不同,被认为是“两种不同的疾病”。

因此,在《2020非手术肺癌首选全身治疗共识》中[13],对于EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者,明确指出需要精准细分EGFR敏感突变的两个亚型(19 del和21 L858R)和是否伴有脑转移,分别给予不同的治疗。

- 两者兼具 -

疗效覆盖19和21外显子突变

既往多个研究显示,21 L858R突变患者中,一代EGFR TKI的PFS较化疗延长,但中位PFS均不超过11.1个月,相比19 del突变患者疗效尚有不足[14-17]。LUX Lung 7研究显示[18],在21 L858R突变亚组中,相比一代EGFR TKI,二代EGFR TKI的PFS未见明显获益。一代和二代EGFR-TKI对19 del的治疗效果要优于21 L858R,可能是由于21 L858R存在更多的“共存突变”或“伴随突变”,造成一代和二代EGFR-TKI对21 L858R的PFS和OS数据缩短。因此,优化21 L858R突变患者的治疗方案,让两类突变患者均能获益,成为研究者们进一步关注的关键问题。

来自III期ARCHER 1050全球注册研究显示[19],新二代EGFR-TKI在21 L858R突变阳性患者中的OS较一代EGFR-TKI吉非替尼延长9.3个月,成为目前唯一在21 L858R突变的NSCLC患者中有OS获益的EGFR-TKI此外,研究还显示,新二代EGFR TKI相比吉非替尼作为晚期NSCLC一线治疗,经独立评审委员会评估的中位PFS分别为14.7个月和9.2个月(HR=0.59,双侧P<0.0001),同时新二代EGFR TKI的PFS获益还可转化为OS获益(OS延7.1个月,P=0.0155),成为目前唯一在19 del和21 L858R患者中均有PFS和OS获益的EGFR-TKI。

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图1:国内已获批EGFR敏感突变阳性NSCLC一线单药疗效数据

- 专为国人 -

惠及更多中国及亚洲人群

在此前的FLAURA研究中[21],三代EGFR-TKI奥希替尼与一代EGFR TKI相比,在21L858R突变患者中的中位PFS可以达到14.4个月,中位OS达到38.6个月,但在亚裔人群中奥希替尼的疗效却与一代EGFR TKI吉非替尼/厄洛替尼相比无明显差异。为了能够让更多中国及亚洲人群获益,研究者们对二代EGFR-TKI进行了新的探索。

ARCHER 1050研究显示[19],在21 L858R中国人群亚组中,新二代EGFR-TKI的中位PFS达18.4个月(研究者评估),对比一代EGFR-TKI吉非替尼显著延长7.3个月(HR=0.539,P<0.0001),疾病进展或死亡风险降低46%,成为目前唯一在中国人群中PFS超过18个月的EGFR-TKI。此外,新二代EGFR-TKI在21 L858R日本亚组中的中位PFS也长达18.5个月,在亚洲群中的中位OS长达37.7个月,总体PFS获益可以转化为OS获益,并与整体人群保持一致,成为目前唯一一个针对亚裔人群具有显著OS差异的EGFR-TKI。

- 高效持久 -

获多项指南推荐

二代EGFR-TKI是一种不可逆泛HER家族 (EGFR/HER1、HER2和HER4) 抑制剂,能够不可逆地与EGFR突变蛋白结合,与一代TKI的可逆结合相比,理论上能有更强效和更持久的抑制效果[22-24]。一项Meta分析显示[25],不同TKI一线治疗21 L858R突变的IC50值越低,对L858R的抑制能力则越强,而新二代EGFR-TKI具有更低的IC50,能够更长效抑制肿瘤细胞生长。

此外,与一代EGFR TKI结合并阻止EGFR同源二聚化不同,二代EGFR-TKI抑制HER家族受体同源二聚化和异源二聚化,除了EGFR(HER1),它还能抑制HER2和HER4等相关蛋白,对HER信号转导通路的抑制更加完全,可能延缓HER2等旁路激活引起的耐药问题[26]。

基于丰富的循证医学证据,2020 CSCO指南和2020 NCCN指南均以最高证据级别推荐二代EGFR-TKI达可替尼作为EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗(CSCO:IA类证据;NCCN:1类证据)[27,28],《2020非手术肺癌首选全身治疗共识》中也明确推荐21L858R突变患者应首选达可替尼作为一线治疗。2019年5月15日,达可替尼获得国家药品监督管理局(NMPA)批准,单药用于EGFR 19号外显子缺失突变或21号外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性NSCLC 患者的一线治疗。

小结

自肺癌治疗进入精准靶向新时代,越来越多的药物让肺癌的治疗效果不断提升。新二代EGFR-TKI作为不可逆泛HER家族抑制剂,能够更长效抑制肿瘤细胞生长,是目前唯一在21 L858R突变的NSCLC患者中有OS获益的EGFR-TKI,也是目前唯一在19 del和21 L858R患者中均有PFS和OS获益的EGFR-TKI,更是目前唯一一个针对亚裔人群具有显著OS差异的EGFR-TKI,同时还是目前唯一一个在中国人群中PFS超过18个月的EGFR-TKI。相信未来新二代EGFR TKI能够作出更多优秀的成绩,助力突破晚期肺癌的5年平均生存期,造福更多中国晚期肺癌患者!

参考文献

[1] Lynch TJ, et al. N Engl J Med. 2004;350(21):2129–2139.

[2] Paez JG, et al. Science. 2004;304(5676):1497–1500.

[3] Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-57.

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[13] 2020年66,第17届中国肺癌峰论坛.

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[16] Wu YL, et al. Ann Oncol. 2015;26(9):1883-9.

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[22] 达可替尼片说明书. 核准日期:2019年05月15日.

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[24] Gonzales AJ,et al. Mol Cancer Ther 2008;71880-9.

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[26] Hirsh V. BioDrugs. 2015;29:167-183

[27] 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南(2020版). 北京:人民卫生出版社.

[28] NCCN Guidelines Non-Small Cell Lung Cancer. Version 4.2020. Available at www.NCCN.org.