新华社耶路撒冷7月14日电，以色列希伯来大学14日宣布，该校研究人员与美国芒特西奈医疗中心合作发现，已有的一种常用降血脂药物——非诺贝特在实验室研究中能抑制新冠病毒的复制，可能有助于治疗新冠患者。目前，著名出版商细胞出版社（Cell Press）旗下的预印本期刊Sneak Pea刊登了此项研究。
图 希伯来大学格拉斯生物工程中心Nahmias实验室
（照片来源：jpost.com）
脂质代谢增加可能是COVID-19发病机制基础
病毒通常缺乏自我复制能力，只能通过“劫持”人体的细胞来完成复制。通过细胞实验，研究者发现，新冠病毒感染可以引起许多代谢通路的改变。其中，新冠病毒感染导致柠檬酸循环基因的下调，同时上调了ATP柠檬酸裂合酶（ACLY），这是脂肪酸生物合成中的重要步骤。与此同时，其病毒蛋白ORF3a与内质网应激激活的PPARa、C/EBP和PPARγ相互作用，使脂肪酸和胆固醇合成增加，导致脂肪积聚在肺细胞内，形成新冠病毒繁殖所需的条件[1]。
针对新冠病毒发病机理的新见解，研究者解释[2]，“对新冠病毒的这种新理解可能有助于解释为什么高血糖/高胆固醇水平的患者具有更高的患病风险。”
新冠病毒可诱导线粒体应激，促进糖酵解过程
冠状病毒感染被认为与线粒体应激有关，这通常导致对无氧糖酵解的依赖增加，这是病毒诱导的沃伯格效应（Warburg effect）的一部分。 研究人员发现，新冠病毒通过NFκB和RELA的介导，从而使得柠檬酸循环失调以及糖酵解增加。 先前已有研究证实，抑制糖酵解可以阻断病毒复制，这或可为新冠治疗提供新目标 [1] 。
干扰代谢通路成为治疗新靶点，非诺贝特或将带来新希望
得出上述结论后，研究人员开始筛选FDA批准的干扰病毒繁殖能力的药物。在其实验室研究中，非诺贝特显示出了非常有希望的结果。研究表明，非诺贝特可激活PPARa，阻断磷脂蓄积和糖酵解增加，打破了新冠病毒对这些细胞的控制，阻断病毒复制。接受非诺贝特治疗5天后，病毒载量下降99%，同时不影响细胞活性[1]。
作为主要研究者之一，Yaakov Nahmias教授表示[2]，“新冠病毒会干扰人体分解脂肪的能力，非诺贝特则会启动这一过程。这一重启过程十分迅速，恰似从浴缸中取出塞子。”
研究尚处早期阶段，结论还待进一步证实
值得注意的是，该研究尚处早期的体外细胞阶段，我们还需要通过动物模型及临床研究来验证这一结果。
耶路撒冷邮报报道，研究人员正在推进动物研究，并计划在未来几周内在以色列和美国进行快速临床试验。
Nahmias教授表示[2]，“如果我们的研究结果得到临床证实，这一治疗方式可能将新冠肺炎的严重程度降至一场普通感冒的水平。”
目前，非诺贝特的临床应用
非诺贝特属于贝特类降脂药，通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α和激活脂蛋白脂酶而降低血清甘油三酯（TG）水平和升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，单用或与他汀联用可有效改善血脂异常患者的血脂谱[3]。
多项研究结果证实，非诺贝特可预防高甘油三脂血症（HTG）伴低HDL-C患者的心脑血管疾病[4]。此外，非诺贝特对2型糖尿病患者微血管病变具有保护作用，可以延缓2型糖尿病患者视网膜病变进展，减少激光治疗需求，还能减缓微量白蛋白尿进展，降低微血管性截肢风险[5]。
结语
目前非诺贝特临床应用在降低甘油三酯水平，同时还可为患者提供心脑血管以及微血管保护作用。未来研究人员正在推进动物研究，并计划在未来几周内在以色列和美国进行快速临床试验。它能否成为抗疫“先锋”？只盼捷报抵达！
参考文献：
1. Ehrlich, Avner and Uhl, Skyler and Ioannidis, Konstantinos and Hofree, Matan and ten Oever, Benjamin R. and Nahmias, Yaakov, The SARS-CoV-2 Transcriptional Metabolic Signature in LungEpithelium. Available at SSRN: https://ssrn.com/abstract=3650499 or http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3650499
2. Existing drug may downgrade COVIDthreat to common cold level — Jerusalem study. Available at The Times of Israel: https://www.timesofisrael.com/existing-drug-may-downgrade-covid-threat-to-common-cold-level-jerusalem-study/
3. 中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会. 中国循环杂志. 2016; 31(10): 937-953.
4. 中国胆固醇教育计划委员会. 中国心血管杂志. 2017; 45(2): 108-115.
5. 中华医学会, et al. 中华全科医师杂志. 2019; 18(5): 406-416.
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