在MDT团队的引领下，肺癌的经典治疗和靶向治疗会碰撞出怎样的新火花？
多学科综合诊疗 (MDT)是目前治疗恶性肿瘤最高效、规范的方式。恶性肿瘤的诊治往往涉及到很多学科，需要十余个科室共同协作，包括肿瘤科、放疗科、血液科、病理科、胸外科、骨科等。MDT可以让处于模糊地带的肿瘤能够得到更好的治疗，也打破了各个学科之间的壁垒，避免了单独一个科室进行诊疗活动的局限性。
为了推动各个医院之间MDT团队的互相学习、总结经验，达到切实有效、科学抗癌的目的，江苏省人民医院郭人花教授、徐州市肿瘤医院姜海英教授、青岛大学医学院附属医院李红梅教授携各院MDT团队参与了本次“肺要你懂，医路护航——江苏省肺癌MDT网络大讲堂”线上会议，分享了肺癌多学科综合诊治的成功范例，对未来治疗方案的改进策略展开了精彩绝伦的讨论。
肺癌靶向或免疫新辅助治疗的春天来临
来自江苏省人民医院MDT团队的胸外科朱全教授，介绍了新辅助治疗在肺癌病例中的应用，如何为患者选择合适的新辅助治疗方案、如何将其与手术治疗相结合，以及关于肺癌的新辅助治疗，作为一名外科医生有哪些思考。
▍新辅助靶向治疗肺癌成绩显著
朱全教授首先讲解了第一个病例。患者为34岁男性，诊断为ⅢB期右上肺肺腺癌，基因检测发现患者EGFR第19外显子为突变型，因此开始给予一代EGFR-TKI类靶向药物进行治疗。用药后1个月左右，肿块明显缩小，纵隔淋巴结也出现了明显变化。当治疗达到3个月时，肿块缩小已不明显，于是着手进行手术治疗。
术中发现患者肺门融合成团，于是进行了胸腔镜下的右上肺叶切除和淋巴结清扫术，患者术后恢复良好。手术后的病理检查结果显示，患者病灶已缩小至3cm*3cm*2.8cm大小，基因检测发现除了EGFR第19外显子突变以外，还出现了第20外显子(p.T790M)的新突变。术后化疗完成后，患者一直口服奥希替尼，一年后复查未见肿瘤复发及转移。
这一位患者的成功治疗除了得益于江苏省人民医院肺癌MDT团队的通力合作之外，还参照了两项以靶向药物作为新辅助治疗的临床研究。其一是CTONG1103研究，对比了术前给予厄洛替尼或吉西他滨+顺铂，随后进行手术，术后继续给予厄洛替尼或吉西他滨+顺铂的疗效。其中厄洛替尼的靶向治疗组的客观缓解率(ORR)达到了54.1%，吉西他滨+顺铂组为34.3%(P=0.092，无统计学意义)，厄洛替尼组中位无进展生存期(mPFS)达到21.5月，而吉西他滨+顺铂组仅为11.9月(HR 0.42，p=0.003)。
图1 厄洛替尼或吉西他滨+顺铂作为新辅助靶向治疗的ORR和mPFS
另一项名为NCT01833572的研究，在术前应用吉非替尼，术后治疗方案由医师自行决定。随访5年后，ORR达到54.5%，主要病理缓解(MPR)率为24.2%。获得MPR的患者获得了显著延长的无病生存期(DFS)(P=0.019)，与生存率的提高有关。这些结果表明ⅢA期左右、有突变靶点的患者，可以尝试进行新辅助靶向治疗。术前治疗时间约为6-9周，术后也应继续进行靶向治疗或者放、化疗。虽然术前的新辅助靶向治疗很有可能会加大手术治疗的难度，但它能明显缩小病灶，给病人带来更大的生存获益。
▍新辅助免疫治疗肺癌效果拔群
第二个病例是一位58岁的男性右下肺鳞癌患者，伴有纵隔淋巴结肿大，驱动基因无突变，肿瘤突变负荷（TMB）14.9个突变/Mb，PD-L1表达阴性，TPS<1%。由于患者手术意愿强烈，经江苏省人民医院肺癌MDT团队综合讨论后，决定给予患者化疗+免疫的新辅助治疗方案。对比多项临床研究发现，在NADIM临床试验中ⅢA期患者达到了83%的MPR。纳武利尤单抗+化疗的新辅助治疗策略，令93%的患者出现了肿瘤降期。
表1 五项早期免疫新辅助研究结果汇总
因此针对这一病例，采用了紫杉醇脂质体+卡铂+纳武利尤单抗的治疗方案，经3个周期的治疗后，肿块明显缩小，纵隔淋巴结也明显缩小。行肺癌根治术术中发现，患者下肺支气管和基底动脉干之间致密粘连，淋巴结呈化疗后改变。病检结果显示肿块接近消失，仅在灶性区残留有少量肿瘤组织，病变最大径仅有0.8cm。
朱全教授认为，从外科医生的角度来看，最常担心的问题是，患者不仅新辅助治疗无效，同时还错失了最佳治疗时机。但这个病例无疑给了所有人信心。患者虽然术前PD-L1表达阴性，但仍然在免疫新辅助治疗中获得了良好的疗效。同时，虽然新辅助治疗相对可能加大外科手术的难度，但同时也让很多中、晚期肿瘤患者获得了宝贵的手术机会，只是具体的新辅助治疗使用时机、使用时长，还需要多科室MDT团队同心协力，为患者制订最适宜的治疗方案。
靶向联合免疫治疗晚期肺癌取得优异成绩
徐州市肿瘤医院MDT团队的肿瘤内科朱梅副教授以一个EGFR突变阳性晚期的非小细胞肺癌（NSCLC）病例，向我们展示了徐州市肿瘤医院MDT团队对于肺癌做出的探索。随着新的靶向和免疫治疗药物的不断问世，晚期肺癌患者的带瘤长期生存已经成为可能。
病例一览
▍患者情况：患者男性，56岁。
▍诊疗经过：
2017年5月，患者因左下肢疼痛就诊，诊断为右肺腺癌Ⅳ期伴肺内骨转移，EGFR基因第19外显子突变。
2017年7月，开始口服吉非替尼，同时行左侧股骨转移灶局部放疗。
2018年5月，对右肺肿物行立体定向放疗，患者病情趋于稳定。
2019年1月，患者因左下肢疼痛加重，开始予以锶-89治疗，结合双膦酸盐制剂，患者疼痛明显缓解。
2019年2月，检查发现患者肿瘤进展，同时基因检测结果提示出现了新的T790M突变，因此改用奥希替尼进行治疗。
2019年9月，患者疾病再次进展，三代EGFR-TKI抑制剂奥希替尼也出现耐药。患者可能的耐药机制源自四个方面：EGFR通路突变、旁路激活、组织学转化以及原因未明的耐药机制，根据不同的耐药机制有不同的应对措施。还需要进行影像学重新评估，根据肿瘤进展模式采取相应的策略。血清EGFR检测结果提示仍然为第19外显子突变，调整方案为紫杉醇+顺铂+吉非替尼的联合方案。
2019年11月，复查显示双肺转移灶较前增多，纵隔、腹膜后均有肿大淋巴结，伴胸、腰椎、肋骨、骨盆多发转移。调整治疗方案为贝伐珠单抗+白蛋白紫杉醇，病灶有所缩小，疾病稳定。
2020年2月，患者疾病又一次进展，两肺的多发占位病变部分较前进展。根据发表在《新英格兰医学杂志》上的IMpower150研究，EGFR突变治疗耐药后线治疗可以采用免疫+抗血管生成+化疗的用药模式。因此给予患者帕博利珠单抗+贝伐珠单抗+多西他赛的联合治疗方案。
2020年3月，因病理性骨折入院手术，发现胸腔积液进展，胸椎及附件骨质异常。停用贝伐珠单抗，继续多西他赛全身化疗联合帕博利珠单抗免疫治疗。骨折痊愈后，恢复使用贝伐珠单抗血管生成治疗。至今病情稳定。
图2 肺腺癌Ⅳ期伴肺内骨转移患者诊疗经过
对于EGFR突变阳性的患者，徐州市肿瘤医院MDT团队认为，靶向治疗不可避免地会出现耐药情况。出现T790M突变的患者，可以继续接受三代TKI类药物的治疗。TKI联合其他药物也能为患者带来不同程度的获益，但同时应注意存在毒性增加的问题。未来对于此类患者的治疗，除了集合多学科综合的智慧之外，还应结合患者的转移情况、并发症、经济能力等，进行综合的考量。
MDT协作使晚期肺癌患者临床获益最大化
来自青岛大学医学院附属医院MDT团队肿瘤内科杨雪医师向我们展示了一个MDT团队协作共同制订治疗方案，从而带给晚期NSCLC患者最大化的生存获益的成功案例。这也提示未来经由MDT团队协作来治疗患者，还有更大的发展潜能和必要性。
▍病例概述：
59岁女性患者，诊断为右肺中叶周围型肺癌ⅣB期并纵隔淋巴结转移、骨转移。基因检测发现存在EGFR第21外显子L858R突变，第20外显子T790M突变。
▍方案选择：
治疗方案主要参考当时最新的2019年第三版NCCN（美国国家综合癌症网络）指南，对于这类患者指南推荐使用奥希替尼治疗。这一结论是基于FLAURA研究，研究对比了奥希替尼和一代EGFR-TKI(吉非替尼或厄洛替尼)的疗效，以PFS为主要研究终点。结果发现奥希替尼组PFS有明显获益，达到了18.9月，而一代EGFR-TKI为10.2个月(P<0.0001)。奥希替尼组总生存期(OS) 相比一代EGFR-TKI（31.8月）也达到了显著获益， OS为38.6月 (P=0.0462)。
图3 相比一代EGFR-TKI药物组，奥希替尼组PFS与OS均有明显获益
同时，2019年第三版NCCN指南也提示，对于伴有骨转移、存在骨折风险的患者，可以选择骨科的内固定，或放疗科进行局部姑息性照射，也可以考虑使用双膦酸盐或者地诺单抗。经过青岛大学医学院附属医院的MDT团队讨论，考虑患者晚期但暂无骨折风险，故不行手术治疗原发灶及骨转移病灶，也暂不进行放疗。选择口服奥希替尼治疗靶向治疗肺部病灶，使用唑来膦酸治疗骨转移病灶。
▍治疗思考：
对于这样一位患者，青岛大学医学院附属医院MDT团队认为：奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC不仅有PFS获益，也有OS获益，且对耐药后的T790M突变疗效确切，并在全球试验中显示出了有显著统计学和临床意义的DFS改善。这是一种高效的、可能改变临床实践的治疗选择。经治疗后，患者的一线最佳疗效达到部分缓解(PR)，目前生存期已经达到16个月以上。而MDT团队的协作，也让患者的治疗少走了很多弯路，以最便捷的方式，达到了临床获益最大化。
肺癌临床试验为更多患者带来福音
针对目前靶向治疗或者免疫治疗费用不菲的现象，江苏省人民医院MDT团队的高雯副教授认为，难以负担治疗费用的患者，或者现有治疗药物已经不能满足治疗需求的患者，可以考虑参与临床试验项目。在试验安全性有保障的前提下，这些项目还可以减轻家庭的经济负担，很多患者也在这些项目中获得了很好的疗效。
目前在江苏省人民医院进行患者招募的临床试验包括免疫治疗、靶向治疗、化学治疗等方面。例如针对肺鳞癌、小细胞肺癌患者的PD-1抗体的研究，针对三代EGFR-TKI靶向药物D0136的研究，针对非常见突变如ALK、ROS1的研究，以及招募NSCLC患者的替吉奥的临床研究等。这些临床研究是属于符合条件患者难得的生存机会，选择适合的治疗方案入组，也不失为一种新的治疗选择。
总结
会议的最后，江苏省人民医院郭人花教授总结道：一位患者的成功治疗需要的不是某一个科室的单独付出，而是多科室的联合行动，这样才能避免出现专业的“孤岛性”限制，从而为患者制订出更个体化、全面化、优质化的治疗方案。一个成功的MDT团队，不仅能给患者提供更好的服务，也能为医院带来更好的口碑。从多个方面来讲，MDT模式都是值得被鼓励和提倡的。同时，对于符合入组条件、经济能力受限的患者，临床医生可以结合患者的情况给患者推荐合适的临床试验，争取让每一位患者都得到最好的治疗。
专家简介
郭人花教授
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）肿瘤科科副主任、主任医师，南京医科大学肿瘤学系副主任、教授、博士生导师。中国临床肿瘤学会（CSCO）理事；CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员；CSCO小细胞肺癌专家委员会委员；CSCO转化医学专家委员会常务委员；中国初级卫生保健基金会肺癌专业委员会常务；中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG)成员；中国控制吸烟协会第一届控烟与肺癌防治专业委员会委员；中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员；江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗医师分会常务委员兼总干事；江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗专业委员会委员；江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会肺肿瘤学组副组长。
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