与炎症和压力相关的基因,可能有助于对抑郁症进行针对性治疗「研究速递 」

2020-08-05 13:53:41 大话精神

虽然有大量的证据表明抑郁症中炎症增加,但这种“促炎”表型的分子特征仍不清楚。

大量的研究和荟萃分析表明,重度抑郁症(MDD)患者血清中促炎细胞因子的平均水平升高,如白介素1 β(IL-1-beta)、IL-6和肿瘤坏死因子α (TNF-alpha))以及急性期蛋白c反应蛋白(CRP)。患有“难治性抑郁症”(TRD)的患者更有可能炎症加重,而心血管疾病、肥胖、焦虑和童年虐待史的患者也是如此。

研究概述

这项最新研究是由伦敦国王学院领导,参与的研究人员来自IRCCS Istituto Centro San Giovanni di Dio Fatebenefratelli(意大利布雷西亚)、米兰大学(意大利)、剑桥大学、牛津大学、格拉斯哥大学、卡迪夫大学和Janssen制药公司。

研究发表在《转化精神病学》上,检查了130位重度抑郁症(MDD)患者和40位健康对照组的血液,以了解基因表达(信号产生新分子的过程)如何用来区分难治性抑郁症患者(TRD)和对药物有反应的患者。

参与者来自抑郁症生物标志物(BIODEP)研究。包括58位难治性抑郁症患者,36位抗抑郁药物应答者,36位目前未治疗患者和40名健康对照。使用全血mRNA qPCR检测16种候选mRNA的表达。

在这16种mRNA中,其中一些之前从未检测过:白细胞介素(IL)-1-beta、IL-6、TNF-α、巨噬细胞抑制因子(MIF)、糖皮质激素受体(GR)、SGK1、FKBP5、嘌呤能受体P2RX7、CCL2、CXCL12、c反应蛋白(CRP)、α-2-巨球蛋白(A2M)、acquaporin-4 (AQP4)、ISG15、STAT1和USP-18。除AQP4、ISG15和USP-18外,其他基因均受到差异调控。

难治性和未治疗的抑郁患者显示出较高的炎性激活(P2RX7和促炎性细胞因子/趋化因子mRNA的表达较高)和糖皮质激素抗药性(较低的GR和较高的FKBP5 mRNA表达),而反应性患者具有中间表型,此外CXCL12较低。

最有趣的是,研究发现,即使调整了其他变量后,六个mRNA(P2RX7,IL-1-beta,IL-6,TNF-alpha,CXCL12和GR)的信号特征也将反应性患者与难治性患者区分开来,两组之间的差异是不同的,例如特质和状态焦虑,儿童虐待史和血清CRP。

未来的研究应该在更大的纵向队列中重复这些发现,并测试该mRNA是否能够识别对难治性抑郁症的辅助策略更有可能产生反应的患者,包括联合使用抗炎药物。

研究评述

在英国,大约有五分之一的人患有抑郁症,其中三分之一的人被认为对治疗有抗药性,这意味着药物治疗没有可衡量的效果,并且他们治疗抑郁症的选择也更少。

该论文的第一作者,心理与神经科学研究所(IoPPN)的Annamaria博士说:“虽然有大量证据表明抑郁症中炎症增加,但目前尚不清楚其确切发生机制,以及它在人体内的化学反应。在这项研究中,我们首次表明,基于众所周知的炎症指标的水平和分子机制,可以将对药物没有反应的抑郁患者与有反应的患者区分开来,真正把这个炎症转化为行动。这可能会提供一种方法,从一开始就能评估哪种治疗方案可能更有益。”

研究人员观察到,与对药物治疗有反应的抑郁症患者和健康对照者相比,没有反应的患者和未治疗的患者中,炎症和应激分子信号明显增强。这些发现支持了越来越多的证据,即与对照组相比,对抗抑郁药没有反应或抑郁未得到治疗的患者炎症加重。

之前的研究表明,血液中高水平的c反应蛋白(CRP)表示体内某种程度的炎症。在本研究中,研究人员发现,与对药物有反应的患者以及健康对照组相比,难治性和未治疗患者的血液CRP的水平都较高。同样,研究人员报告说,在难治性和未治疗的患者中,几种炎症相关基因(包括IL-1-beta、IL-6、TNF-α和P2RX7)的表达也有所增加。

研究人员还检查了压力指标,发现无论是耐药患者还是未治疗患者的糖皮质激素受体数量都有所减少,而糖皮质激素受体参与了身体的压力反应。随着受体数量的减少,身体通过皮质醇等激素缓解压力的能力就会减弱,这就会增加患更严重抑郁症的风险。

这项研究的资深作者,来自伦敦国王学院IoPPN的Carmine Pariante教授说:“我们的研究提供了一个重要见解,可以解释炎症和抑郁之间的联系,这将对个体化精神病学的未来产生特别的影响。”

虽然目前很多基于药物的干预都采用“试错”的方法,但该研究呼吁,应该确定抑郁症患者的亚群——比如有炎症的难治性患者——以便可以直接指导患者采取对他们最有效的治疗策略。

参考文献

C Annamaria. et al, Whole-blood expression of inflammasome- and glucocorticoid-related mRNAs correctly separates treatment-resistant depressed patients from drug-free and responsive patients in the BIODEP study, Translational Psychiatry (2020). DOI: 10.1038/s41398-020-00874-7

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