撰文 | 宋文法
阿尔茨海默病（AD），是导致痴呆的主要原因，与认知能力下降和进行性记忆丧失相关。全球约有5000万痴呆症病例，每年新增约有1000万例，在中国，有上千万患者，位居全球第一。尽管科学界投入了许多精力，但目前仍然没有十分有效的治疗方案来预防或治愈阿尔茨海默症。
众所周知，阿尔茨海默病和大多数其他神经退行性疾病的一个标志是大脑中不溶性蛋白质的聚集，例如β淀粉样蛋白和tau蛋白，而在正常的衰老过程中，不溶性蛋白质也会积累。早期研究显示，在线虫中，不溶性蛋白质的积累与衰老密切相关，减缓不溶性蛋白质积累的化合物可以延长寿命。
除了β淀粉样蛋白以外，从AD患者大脑中分离出的聚集物还包含数百种不溶性蛋白质，并且它们的直系同源物已被证明会在线虫正常衰老过程中聚集，尚不清楚它们在阿尔茨海默病中的作用。
2024年5月16日，美国巴克衰老研究所的研究人员在"GeroScience"期刊上发表了一篇题为" Amyloid β accelerates age-related proteome-wide protein insolubility "的研究论文。
该研究发现，β淀粉样蛋白会促进大量其他蛋白质的不溶性，甚至在年轻动物中也是如此，与正常衰老导致的不溶性蛋白质组相似，这一蛋白质组被研究人员称为核心不溶性蛋白质组，表明β淀粉样蛋白和衰老都以类似的方式影响相同的蛋白质，并可能是一个恶性循环。
重要的是，核心不溶性蛋白质组不仅与神经退行性疾病有关，还与广泛的年龄相关疾病相关。
此外，研究还发现，尿石素A能够诱导线粒体自噬，促进线粒体健康，可以逆转衰老和阿尔茨海默病中的蛋白质聚集的毒性作用。
在这项研究中，研究人员在线虫中分析了β淀粉样蛋白对蛋白质稳态的影响，发现在幼年、成年线虫中，β淀粉样蛋白的表达导致不溶性蛋白质总量在蛋白质组范围内大幅增加，影响了广泛的基本功能。
对人类AD患者蛋白质组学分析发现，人类AD患者的不溶性蛋白质组与β淀粉样蛋白驱动的线虫不溶性蛋白质高度重叠。
具体来说，由于β淀粉样蛋白的表达，与β淀粉样蛋白聚集的蛋白质的1/3也变得不溶，几乎所有这些都是细胞内蛋白质。
此外，研究人员还发现，在正常衰老的过程中，也会导致不溶性蛋白质的数量显著增加，并且衰老导致的不溶性蛋白质组与β淀粉样蛋白诱导的不溶性蛋白质组有89％的重叠，表明β淀粉样蛋白和衰老都以类似的方式影响相同的蛋白质。这一蛋白质组被研究人员称为核心不溶性蛋白质组。
β淀粉样蛋白促进蛋白质不溶解，与衰老相似
不仅如此，核心不溶性蛋白质组与调节寿命相关，数据显示，这些不溶性蛋白质的表达减少，与延长寿命相关。重要的是，核心不溶性蛋白质组不仅与神经退行性疾病有关，还与广泛的年龄相关疾病相关，包括帕金森病、亨廷顿病和朊病毒病。
研究还发现，衰老和β淀粉样蛋白在AD中协同作用，加速与年龄相关的蛋白质稳态丧失。
在核心不溶性蛋白质组中，包含数百种线粒体蛋白，因此，研究人员分析了增强线粒体自噬是否可以逆转蛋白质聚集。
尿石素A，是一种天然化合物，它是由食物中的植物鞣质（鞣花酸和鞣花单宁）在人体内代谢生成的。鞣花单宁存在于石榴、葡萄、坚果和一些浆果中。
结果发现，当给线虫补充尿石素A后，发现尿石素A可以改善线粒体功能，减缓或逆转了β淀粉样蛋白的毒性作用，支持其在痴呆和年龄相关疾病的临床试验中的应用。
尿石素A改善线粒体，减缓聚集蛋白毒性
研究人员表示，从我们的数据集中可以明显看出，线粒体的健康对整体健康至关重要。线粒体与衰老有很强的联系，与β淀粉样蛋白也有很强的联系，打破在衰老和β淀粉样蛋白中恶性循环的一种方法就是，改善线粒体健康。
此外，根据研究结果，针对不溶性蛋白质可以为预防和治疗各种与年龄相关的疾病提供一种策略。维持健康的线粒体可以对抗与衰老和阿尔茨海默氏症相关的蛋白质聚集，可能减缓或逆转这些有害影响。
论文链接：
https://doi.org/10.1007/s11357-024-01169-1
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