晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者何时应该在一线接受奥希替尼+铂基化疗？何时仅使用奥希替尼单药就足够了？这是许多肿瘤医生正在讨论的一个问题，因为美国FDA已经批准了奥希替尼用于治疗EGFR突变晚期NSCLC的两种适应症（单药+化疗或单药），该怎么选择？
太长不想看版：晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者，可以在一线治疗时抽血做ctDNA-EGFR检测，如果阳性就选择奥希替尼+化疗，PFS显著优于奥希替尼单药（24.8个月 vs. 13.9个月）；如果阴性，就选择奥希替尼单药治疗，这时PFS与联合治疗相似（30.3个月 vs. 33.3个月），但是毒性更小。
肺癌位居全球癌症发病率之首（约250万），也是男性和女性癌症相关死亡的主要原因（约182万），超过了乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌的总和。1 肺癌中80-85%为非小细胞肺癌（NSCLC），多由EGFR突变所驱动。EGFR突变率因地域差异而有所不同，美国和欧洲地区的突变率为10~20%，而亚洲地区则高达30~50%。对于携带EGFR敏感突变的NSCLC患者而言，他们对EGFR抑制剂治疗特别敏感，因为EGFR抑制剂能有效阻断相关信号通路，为这部分患者带来新生的希望。
奥希替尼是第三代不可逆EGFR抑制剂，可有效抑制EGFR敏感突变（19del/L858R）和EGFR T790M耐药突变，是目前EGFR突变晚期NSCLC患者首选标准一线治疗药物。可就是这样一款药物，FDA已经批准了其用于治疗EGFR突变晚期NSCLC的两种适应症（其他两种适应症分别为EGFR辅助治疗和T790M耐药治疗），且均获得NCCN指南（2024 V2及以后）和CSCO指南（2024版）的推荐：
（1）2018年4月18日：奥希替尼单药一线治疗晚期或转移性EGFR突变NSCLC成人患者。2（奥希替尼单药组较一代EGFR单药组（吉非替尼或厄洛替尼）PFS显著延长，PFS分别为18.9个月 vs. 10.2个月，疾病进展或死亡风险降低54%；后OS数据公布为38.6个月 vs. 31.8个月3）
（2）2024年2月16日：奥希替尼+化疗（培美曲塞+铂类）一线治疗局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC成人患者。4（奥希替尼+化疗组较奥希替尼单药组PFS显著延长，PFS分别为25.5个月 vs. 16.7个月，疾病进展或死亡风险降低38%；当前OS数据尚未成熟，NR vs. 36.7月，已观察到OS获益趋势）
▲ FDA：奥希替尼±化疗一线治疗EGFRm晚期NSCLC
▲ NCCN：奥希替尼±化疗一线治疗EGFRm晚期NSCLC
▲ CSCO：奥希替尼±化疗一线治疗EGFRm晚期NSCLC
所以，EGFR突变晚期或转移性NSCLC患者，选择奥希替尼+化疗？还是选择奥希替尼单药？
2024年4月9日，在美国圣地亚哥举行的美国癌症研究协会年会（AACR）上提出的FLAURA2探索性研究开始给出了答案：EGFR突变患者接受一线治疗前可进行基线血浆ctDNA-EGFR检测，如果阳性就选择奥希替尼+化疗，PFS显著优于奥希替尼单药；如果阴性，就选择奥希替尼单药治疗，PFS与联合治疗相似，但毒性更小。5
▲ 2024年AACR上FLAURA2试验ctDNA探索性研究
01
FLAURA2-ctDNA研究
FLAURA2试验探索性研究对557名既往未经治疗的EGFR敏感突变NSCLC患者进行了随机1:1分配：奥希替尼+化疗组和奥希替尼单药组。先前的FLAURA分析显示，检测到的基线血浆ctDNA-EGFR突变与预后有关，且早期清除血浆EGFR突变与预后改善相关。
因此，研究者们在FLAURA2试验中探讨了基线血浆ctDNA-EGFR突变及其清除率与PFS的相关性（EGFR突变清除被定义为在基线血浆中检测到EGFR突变，但在第3/6周的血浆中未检测到EGFR突变），以确定识别可从奥希替尼+化疗中获益的患者潜力。
▲FLAURA2探讨血浆EGFR突变及清除率与PFS相关性
检测方法：采用ddPCR（Biodesix），检测EGFR中常见的ex19del或L858R敏感突变。
02
FLAURA2-ctDNA结果
研究结果显示：共有421/557例患者有可评估的基线血浆ddPCR结果，其中73%患者（308例）检测到基线血浆EGFR突变，27%（113例）没有检测到基线血浆EGFR突变。
（1）在奥希替尼+化疗组和奥希替尼单药组中，均发现基线血浆检测到EGFR突变患者的mPFS（24.8个月和13.9个月）分别短于基线血浆未检测到EGFR突变的患者（33.3个月和30.3个月）。证实基线血浆EGFR突变与预后有关。
▲ 基线血浆ctDNA检测到EGFRm与PFS相关
（2）当患者在基线血浆中检出EGFR突变时，奥希替尼+化疗可以延长PFS。在该患者组中，与接受奥希替尼单药治疗的患者相比，接受奥希替尼+培美曲塞+顺铂/卡铂治疗的患者拥有10.9个月的PFS优势（24.8月 vs. 13.9月，HR：0.60）。
相反，当患者在基线血浆ctDNA中未检出EGFR突变时，使用奥希替尼单药治疗与联合化疗有相似PFS结果（33.3个月 vs. 30.3个月，HR：0.93），但毒性更小。
▲ 基线血浆ctDNA检测到EGFRm，应进行联合治疗
（3）此外，研究人员还发现治疗中EGFR突变清除率仅具有预后意义，在不同治疗组中观察到相似的获益情况。此外，对第3周血浆EGFR突变清除状态与PFS的相关性分析显示，无论第3周时血浆EGFR突变清除状态如何，与奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼+化疗均可改善PFS。
▲ 无论第3周EGFR清除如何，奥希联合化疗都优于奥希单药
综合可见，基于基线血浆ctDNA的EGFR突变检测可以识别出一个亚组患者（基线血浆EGFR阳性），他们将从奥希替尼+化疗（培美曲塞+铂类）的一线联合治疗中获益最多；而另外一个亚组患者（基线血浆EGFR阴性），他们则更适合选择奥希替尼单药治疗。
03
FLAURA2-ctDNA结论
研究结论：
● 在FLAURA2试验中，观察到奥希替尼+铂基化疗与奥希替尼单药相比在初步分析中有统计学显著性和临床意义的PFS获益，在第二次中期OS分析中有令人鼓舞的OS获益趋势。
● 总的来说，ctDNA分析组中73%的患者（308/421）检测到基线血浆EGFR突变。
● 基线血浆检测到EGFR突变可预测预后，与奥希替尼单药相比，奥希替尼+化疗可获得更高程度的临床获益。
奥希替尼+化疗和奥希替尼单药治疗基线血浆没有检测到EGFR突变的患者具有相似的临床获益。
● 奥希替尼+化疗与奥希替尼单药相比，治疗时血浆EGFR突变清除率对预后有预测作用，但不能预测获益。
基线血浆检测EGFR突变可确定在奥希替尼基础上加用铂基化疗作为EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者亚组的一线治疗。
▲ FLAURA2 ctDNA探索研究结论
因此，当大家在继续思考奥希替尼+化疗该治疗哪一类病人的时候，基线血液ctDNA的EGFR检测可能是一个重要的指标特征。这可以帮助肿瘤医生做出这种联合治疗的重要决定。此外，基线血浆EGFR突变也倾向于有更大的肿瘤、更多的脑转移和更差的表现评分，当基线患者出现这些因素的时候，联合治疗是有意义的。
最后，研究者也表示，该研究是使用ddPCR进行血浆EGFR突变检测，这在临床上并不是很常用，希望能够进行一项研究，将NGS检测与结果联系起来，以更好的推动临床应用。
参考资料：
1.Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. 2023; 73(1): 17-48.
2.https://wayback.archive-it.org/7993/20201225155008/https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-osimertinib-first-line-treatment-metastatic-nsclc-most-common-egfr-mutations
3.S.S. Ramalingam, et al, N Engl J Med. 2019 Nov 21.
4.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-osimertinib-chemotherapy-egfr-mutated-non-small-cell-lung-cancer
5.P. A. Jänne，et al. FLAURA2: exploratory analysis of baseline (BL) and on-treatment plasma EGFRm dynamics in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC treated with first-line (1L) osimertinib (osi) ± platinum-pemetrexed. 2024 AACR. CT017.
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