*仅供医学专业人士阅读参考

打开网易新闻 查看精彩图片

T-DXd成为抗HER2靶向治疗更新要点；晚期一线免疫治疗新增更多用药选择。

2024年中国临床肿瘤学会(CSCO)指南大会于4月26日至27日隆重召开，《CSCO胃癌诊疗指南（2024）》[1]在本次会议中正式发布。本次指南的主要更新体现在靶向治疗与免疫治疗领域，其中以HER2、Claudin 18.2(CLDN 18.2)、VEGFR为靶点的靶向治疗药物更新备受领域学者重点关注，尤其全球首个在胃癌领域获批的抗HER2 ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）在本次更新中，正式纳入表格推荐作为HER2阳性晚期胃癌的三线标准治疗选择，或进一步改写中国临床实践。在免疫治疗领域，本次更新的一大亮点在于充分融合了我国自主研发和基于中国人群开展的研究证据，特别是在晚期一线治疗方面提供了更为丰富的选择，并将助力胃癌精准化治疗理念的深入实施。在此背景下，医学界肿瘤频道特邀北京大学肿瘤医院沈琳教授深入解读2024 CSCO胃癌指南更新亮点，并发表对于T-DXd在HER2阳性晚期胃癌领域重要价值的看法。

01

能否介绍2024 CSCO胃癌指南中，您印象深刻的更新点?这些更新对未来的研究探索以及临床实践会产生什么影响?

打开网易新闻 查看精彩图片

沈琳教授：

2024年CSCO胃癌指南更新充分结合了领域最新进展和临床实际问题，主要的更新内容体现在靶向和免疫治疗方面。其中在靶向治疗领域，对于HER2阳性晚期胃癌患者，以曲妥珠单抗为基础的方案仍是一线标准治疗选择，但在三线抗HER2治疗领域，既往只有国产ADC药物RC48，而本次更新将国际上备受瞩目的新型ADC药物T-DXd也正式纳入表格推荐。这一重要更新是基于DESTINY-Gastric06研究成果，这是DESTINY-Gastric01临床试验的中国桥接研究，入组的HER2阳性晚期胃癌人群肿瘤负荷相对较大，但是患者仍然具有较好的生存获益。

另外一个更新在于，注释形式增加靶向CLDN 18.2的佐妥昔单抗的GLOW(中国注册研究)研究数据，肯定了这类药物在晚期胃癌一线治疗中的潜在价值。此外，本次指南注释还新增了靶向VEGFR的TKI二线治疗晚期胃癌的相关循证依据。尽管这些靶向药物尚未正式写入指南，但是能纳入指南注释，也支持了现有研究数据的说服力。值得强调的是，中国研究者主导或参与了诸多靶向治疗临床试验，并且广泛覆盖中国患者，充分凸显出相关研究证据与中国临床实践之间具有较高的契合度。

在免疫治疗领域，近年来，以PD-1和PD-L1为代表的国产免疫检查点抑制剂取得了快速发展。针对HER2阴性胃癌，基于GEMSTONE-303研究，2024 CSCO胃癌指南新增舒格利单抗联合化疗作为PD-L1 CPS≥5患者的一线标准治疗方案。另外，基于KEYNOTE-859研究，帕博利珠单抗联合化疗新增为PD-L1 CPS≥10患者的一线标准治疗方案。此外，指南注释新增PD-1/CTLA-4 双特异性抗体（卡度尼利单抗）联合化疗一线治疗胃癌的III期COMPASSION-15临床试验，该研究证实PD-L1低表达患者仍能从免疫抑制剂治疗中获益，有望突破以往免疫联合治疗在胃癌PD-L1低表达人群中获益的限制。基于该研究成果，卡度尼利单抗相关适应症即将在国内获批。

这些研究进展均有望改写临床实践，因而在本次指南更新中得到了重要体现，尽管部分药物的适应症尚未正式获批，但相信这只是时间问题。特别值得一提的是，与以往多数基于国外循证证据的情况不同，本次指南更新中的一线免疫相关研究进展主要来源于国内，这无疑是一个令人振奋的发展趋势。

02

请结合本次CSCO指南中有关T-DXd的更新内容，谈谈这次更新的重要意义？随着T-DXd可及性的进一步提高，您认为中国HER2阳性晚期胃癌治疗格局会发生哪些变化？

打开网易新闻 查看精彩图片

沈琳教授：

目前在HER2阳性晚期胃癌三线治疗领域，国际上以T-DXd为代表，国内以RC48为代表，但随着T-DXd可及性的提高，中国HER2阳性晚期胃癌治疗格局也将迎来巨大变化。T-DXd和RC48虽然靶点相同，但其结构组成不同，T-DXd的载药是拓扑异构酶I抑制剂，对于既往含紫杉类治疗失败的人群，其敏感性较高。与此同时，T-DXd还在更前线治疗积极布局，晚期二线、一线甚至新辅助治疗的相关研究正在同步开展中。并且通过在T-DXd相关系列研究中汲取经验和教训，我们对于T-DXd的安全性控制方面积累了丰富的经验。基于此，T-DXd的中国桥接研究（DESTINY-Gastric06研究）中，严重不良反应大幅度下降，显示出可控可管理的安全性特征。

更重要的是，T-DXd在DESTINY-Gastric06研究中显示出的优异疗效与全球研究DESTINY-Gastric01具有一致趋势，尽管总体数值上略低，但这可能与DESTINY-Gastric06研究入组的中国人群肿瘤负荷更高、ECOG PS 1分患者比例更高，以及既往治疗情况更加复杂[91.8%的患者既往接受了含曲妥珠单抗的治疗，大约30%的患者既往接受过新型抗HER2治疗（RC48为15.1%、KN026为8.2%、ARX788为4.1%、吡咯替尼为2.7%）]有关[1,2]。

尽管如此，T-DXd仍然取得了优异疗效数据，独立中心评审（ICR）确认的客观缓解率（ORR）为28.8%，疾病控制率（DCR）为79.5%；INV（研究者评估）确认的ORR为35.6%。中位无进展生存期（PFS）和中位OS分别为5.7个月和10.2个月，中位缓解持续时间（DOR）为7.9个月[2]。这些获益在当前HER2阳性晚期胃癌后线治疗研究中同样具有不可比拟的优势，这也是DESTINY-Gastric06研究的魅力所在。

目前，T-DXd已经在日本、美国及欧盟等国家获批HER2阳性胃癌/胃食管结合部腺癌适应症，并且凭借DESTINY-Gastric06研究成果，T-DXd也改写了中国临床实践指南。这也提示必须依靠循证医学证据来指导我们的用药决策。T-DXd的成功不是终点，而是一个新的起点。今后除了T-DXd、RC48之外，还会有很多新型ADC药物，例如双抗ADC药物涌现。未来随着用药选择的增多，HER2阳性晚期胃癌患者的生存现状也将迎来大幅改善。

此外，在HER2阳性早期胃癌领域，我们还开展了一项新辅助随机对照研究，采用抗HER2治疗联合免疫的方案，患者pCR率可以达到近40%，为治愈胃癌带来了更多可能性。总之，随着早期和晚期HER2阳性胃癌治疗领域不断取得的研究突破，以T-DXd为代表的抗HER2治疗正逐渐成为胃癌靶向治疗探索道路上的引领者和典范，并且该领域的发展步伐日益加快。尤其值得强调的是，我国在新药研发领域正迅速崛起，像T-DXd这样的引领性药物也将陆续在国内亮相。因此，我们对胃癌的治疗充满了信心。

03

晚期胃癌治疗领域中现存哪些问题亟待解决？针对这些问题，您团队开展了哪些相关研究？

打开网易新闻 查看精彩图片

沈琳教授：

近年来，尽管晚期胃癌治疗手段日益丰富，但是患者的总体生存获益仍有待提高。鉴于胃癌的高度异质性，实现精准治疗也显得尤为重要。但既往晚期胃癌一线治疗选择较为有限，化疗之外仅有免疫可选，这在其他瘤种中几乎是不可能存在的现象。

并且既往在免疫治疗相关研究中，往往针对全人群进行探索，而基于PD-L1 CPS≥5或者≥1或者≥10进行人群分层。但受限于药物本身作用机制，几乎不会针对PD-L1 CPS＜5或者＜1或者＜10的这些人群去分析疗效。这也说明并不是所有患者均能从免疫治疗中获益。而GEMSTONE-303研究主动筛选最可能从免疫治疗中获益的人群进行精准治疗，验证了舒格利单抗联合化疗在PD-L1 CPS≥5的患者中的治疗获益，为这类患者提供了个体化、精准化治疗机会。另外，对于CLDN 18.2高表达的人群，未来的临床实践也将迎来特异性靶向治疗选择。

总体而言，随着精准化治疗理念的不断深入，以及更多新型治疗药物的涌现，如何为患者“量体裁衣”制定合理的治疗策略已成为临床趋势，而这也必然会推动相关研究进一步分析获益优势人群，未来指南推荐也将更加趋于精细化。

基于此，我们团队既往开展了多项转化治疗相关研究，例如在中国人群中观察到幽门螺杆菌感染率较高，并且在胃癌患者中发现这类人群存在PD-L1高表达，因而针对免疫治疗敏感性较高。然而，在MSI-H食管癌患者中，若存在幽门螺杆菌感染，其免疫治疗效果并不佳，这一现象可能与患者的肠道菌群密切相关。另外，尽管既往国外研究发现EBV感染患者对于免疫治疗较为敏感，但是国内研究难以重复相应结果，这种差异可能源于不同种族人群间的异质性。并且我们的转化研究还发现PD-1/CTLA-4双特异性抗体对于存在高水平调节性T细胞（T-reg细胞）的肿瘤有效。而COMPASSION-15研究验证了这一发现，并且该研究中PD-L1 CPS＜5的人群几乎与PD-L1 CPS≥5的人群获益一致，这可能与卡度尼利单抗的作用机制密切相关，这一发现再次强调了每项临床研究背后都需要有深厚的理论基础作为支撑。

目前，胃癌领域仍存在很多热点探索方向，包括专门针对甲胎蛋白升高这类患者进行的随机对照研究、一线免疫治疗耐药后的治疗选择、晚期一线优选靶向CLDN 18.2的单抗还是免疫治疗的用药次序问题，以及针对MET扩增或FGFR扩增抑或EBV感染等不同类型患者的用药考量等诸多方面。尽管如此，我们对于晚期胃癌的治疗仍旧充满了希望，例如CheckMate-649研究中国亚组4年随访数据显示[4]，针对PD-L1 CPS≥5患者，纳武利尤单抗联合化疗组的4年OS率达到25%，化疗组仅11%。基于这些数据，我们期待晚期胃癌的5年OS率也能得到大幅提升，这将意味着更多患者能获得长期生存的机会，这也是我们一直以来的努力方向与不懈追求的目标。

专家简介

打开网易新闻 查看精彩图片

沈 琳 教授

  • 北京大学肿瘤医院 消化肿瘤内科主任、I期临床试验病房主任

  • 历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长

  • 北京学者、北京市突出贡献专家

  • 中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员

  • 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员

  • 中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员

  • 中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会候任主任委员

  • 中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员

  • 北京癌症防治学会理事会轮值理事长

  • 《肿瘤综合治疗电子杂志》主编

精彩资讯等你来

参考文献：

[1] 《CSCO乳腺癌诊疗指南2024》

[2] Shen L, Chen P, Lu J, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric cancer (GC) or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): Primary efficacy and safety from the phase II single-arm DESTINY-Gastric06 (DG06) trial. 2023 ESMO Asia Abstract 172P.

[3] Yamaguchi K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in pati ents with HER2–positive advanced gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma: Final overall survival (OS) results from a randomized, multicenter, open-label, phase 2 study (DESTINY-Gastric01). 2022 ASCO GI Abstract. 242.

[4] Shen L, Bai Y, Lin XY. et. al. First-line (1L) nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs chemo in patients (pts) with advanced gastric cancer, gastroesophageal junction cancer, and esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): CheckMate 649 Chinese subgroup analysis 4-year (yr) follow-up. 2024 ASCO GI. Poster 318.

审核专家：沈琳教授

责任编辑：Sheep

*医学界力求其发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。