抗日战争全面爆发后，陈毅虽然在新四军，但不在军部，只是一支队司令员。这个安排，相对于他的能力来说，显然是偏低的。
由此，也造成了新四军前期诸多的问题。
进入1939年后，华中已全部沦陷于日军之手。但是，华中对于抗战的战略地位，则受到毛泽东和党中央越来越高的重视。为此，毛泽东认为新四军的任务，不光是原来的巩固江南，而是要迅速开辟整个华中抗日根据地，特别是苏北。
为此，2月，周恩来奉命专程来到皖南，传达和贯彻中央的精神。他和项英、叶挺、陈毅等人经过讨论后，确定新四军的发展方针，即：“向南巩固，向东作战，向北发展。”
这首次在新四军中明确提出发展方向是：“向北”。
但是，随后几个月中，项英等人迟迟没有落实。
4月21日，毛泽东以中央书记处名义再次发出关于发展华中武装力量的指示，其中指出：
一、“华中是我党发展武装力量的主要地域，并在战略上华中亦为联系华北、华南之枢纽，关系整个抗战前途甚大。”
二、“新四军江北指挥部应成为华中武装力量之领导中心，除指挥我原有武装外，更有建立及发展新的队伍任务。”
三、“我们提议或者项英同志来华中，或者调陈毅同志来华中主持指挥部。新四军在江南省现尚仅万余人，而发展前途又受限制，许多大员仅指挥数千人，实不符合其才能之发展的方针，希望东南局及新四军领导同志顾全全国局势及华中之重要，抽调大批干部到江北。”
这之中，毛泽东和党中央明确提出了陈毅主持新四军指挥部的问题，并且尖锐地说：“许多大员仅指挥数千人，实不符合其才能之发展”。
这个指示，其实对项英和新四军的工作提出了“很严肃的批评”，虽然也提出“或者项英同志来华中”，但是毛泽东和党中央更是倾向于陈毅去主持指挥部。
可是，这个指示，在新四军还是没有得到及时的落实。6月，毛泽东再次电示东南局：“须大大发展华中的党与游击战争的工作，在复杂的环境中建立自己的根据地，以为全国长期抗战的枢纽地带。”
但是，由于种种原因，陈毅还是没有去军部主持，新四军只是于8月将一、二支队合并，后于11月以此成立江南指挥部，由陈毅、粟裕担任正副指挥。
为此，毛泽东和党中央又特派刘少奇到华中坐镇指挥。
1941年皖南事变后，党中央重建新四军，以陈毅为代军长，他才正式主持新四军军部工作，并由此使得新四军走向了新生，成为抗日劲旅。后来，有新四军将领说：“如果1939年陈老总来主持新四军，或许，皖南事变这样的悲剧可以避免。”
陈冠任著、中共党史出版社的《中国人民解放军十大元帅：解放军十大统帅鲜为人知的历史》一书记述了此事。该书为该社的年度畅销书，曾经名列中国军事图书热卖榜第一名（如图）。
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