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医药行业大洗牌
文字：林间草木声
校稿：朝乾 / 编辑：果栗乘
休斯敦，一座中国人并不陌生的美国城市，因火箭队广为人知，因太空城闻名遐迩，因发达的石油化工产业繁荣富庶，交错的管道和忙碌的厂区港口，构成了人们对这座城市的深刻印象。
休斯敦繁华的背后可不止火箭和石油
（图：shutterstock）▼
但要说休斯敦最豪横的产业，还得是下面这位：
每年产值高达140亿美金，超过9万人上班，云集众多顶级的医学机构和研究人员，顺便撑起了休斯敦1/4的酒店业务的世界最大医学综合体之一——得州医学中心。
得州医学中心凭一己之力“养活”了一座城
（图：壹图网）▼
得州医学中心有此成就，绝非一蹴而就，而是数十年间美国产业转型中的佼佼者。由于这里云集了大批知名医院，与之配套的医药设备、行业会展，健康咨询等行业也纷纷发展起来。
比起现今萧条的五大湖铁锈带，休斯敦依旧是活力满满。
老龄化时代的产业爆发
休斯敦在医药产业的成功，一方面得益于强大的高校、科研、人才实力，但作为一个产业，崛起最根本的原因还是社会人口结构的根本性转变。
美国1945-1964年的“婴儿潮”出生了7600万人，此后美国人口平均年龄便不断上涨。尽管有源源不断的移民补充，但相比以前明显增加的老龄人口，糖尿病、癌症、阿兹海默症等一系列疾病的发病势必增多，医药市场势必扩大。
婴儿潮那代人一老
直接拉高了美国人口平均年龄▼
老龄化并非是欧美的专属，随着经济发展和生育率下降的必然趋势，中国也不例外。而且中国人对健康的认识和需求也在明显提升，这从金融市场就可略见一二：在过去20年，医药生物行业涨了7倍，在所有行业中稳居前五；生物医药ETF（512290）的规模也是步步攀升。
医药生物行业增长势头很猛▼
生物医药ETF▼
老龄化时代，糖尿病和肥胖更是成了几乎每个人都要面对的问题，目前全球20~79岁人群中约有5.37亿糖尿病患者。现在市场上各种无糖饮料食品的大卖，便是人们忧虑的一种体现。
糖尿病这种慢性病的治疗是世界性的难题，不然也不会有各种所谓的“祖传秘方”满天飞。不过，GLP-1型药物的出现，将会成为患者们的福音。
GLP-1（人胰高血糖素样肽-1）是人体肠道细胞分泌的一种蛋白，具有促进人体胰岛素分泌的作用。但人体分泌的GLP-1易为其他酶所分解，不会长期作用。那么，如果我们对GLP-1的结构进行一定改进，使其不容易被分解掉，这样不就可以长期促使胰岛素分泌，从而治疗糖尿病了吗？
《科学》杂志将GLP-1的相关研究列为2023年十大科学突破之首。其中最著名的药物，无疑是已在糖尿病领域占据半壁江山司美格鲁肽。
（注意：该药物目前在国内仅获批用于糖尿病治疗，尚未获得减肥用途批准！）
司美格鲁肽还在阿兹海默症、非酒精性肝炎、癌症和肾病防治上展现出较大潜力，颇有阿司匹林式“包治百病”的风范。去年10月，诺和诺德公布司美格鲁肽对糖尿病患者关联肾病治疗的“积极实验结果”后，多家透析领域厂商的股价应声下跌。而这样的故事，在医药界已经发生过许多次。
公告显示司美格鲁肽疗效达到预期
因此提前终止试验了▼
医药巨头礼来最初只是一家小公司，却依靠极其敏锐的嗅觉率先获取胰岛素专利，并垄断全球市场。但80年代，诺和诺德胰岛素注射笔上市，这款方便易用的产品上市即大卖，开启了糖尿病药物市场的群雄争霸时代。
这些都在提醒着人们，技术在不断重塑这个市场。一项创新成果，就可能造就一个新的巨头；2024年初司美格鲁肽口服版在国内上市后引发的风潮，便是又一案例。
口服版也仅获批用于糖尿病治疗
尚未获准用于一般减肥！
（图：国家药品监督管理局）▼
海量的资金投入和层出不穷的新成果，造就了如今生机勃勃的生物医药行业。而在过去几十年，全球增长最快的经济体——中国，在生物医药行业其实存在长期短板，这块短板，能补上么？
中国医药，艰难前行
生病吃药，是每个人都要经历的事情。但昂贵的药品价格，却成为患者心中的痛，《我不是药神》中的困境，可能发生在我们每个人身上。
药品价格之所以这么高，与目前的高昂的药物研发的成本有关：10年时间，10亿美元。长期以来，医药行业由一批大型跨国药企主导，一方面是高研发成本和技术壁垒，一方面垄断地位意味着强势的定价权。这样的市场形势造就了大型药企惊人的利润率：2023年，司美格鲁肽全年销售额达到了211.42亿美元。
诺和诺德司美格鲁肽相关产品财报▼
新中国的医药产业发源于共和国医药长子——石家庄华北制药厂，中国第一批国产青霉素在此诞生。但由于我们起步较晚底子薄弱，长期以来除了本土特色的中药类产品，谈不上任何产业优势。当具备强大研发实力和成熟商业模式的外资药企进入中国时，犹如狼入羊群，若不奋起追赶，十几亿人的医药市场将完全拱手让人。
华药是石家庄曾经辉煌时代的象征▼
当时我国的研发能力十分薄弱，只能先从药品的基础原料生产开始做起；原料药成分固定，生产工艺相对成熟，只要愿意干，就能出产品。但在国际产业链的中下游，之所以能接到大量订单，只是因为低廉的劳动力成本。而且当时工艺水平有限，生产过程污染十分严重。
这显然不是长久之计。各种新式药物的广阔市场吸引着中国企业，既然还挣不到开发新药的高额利润，那就先从仿制药干起，从庞大的市场中先分一杯羹。如今中国医药行业的许多中坚企业（比如生物医药ETF的重仓股恒瑞医药），就是在这两轮浪潮中完成了初步积累，迈向产业链的更上游。
从仿制药到自主研发药物
企业需要一定时间的积累和沉淀
（图：图虫创意）▼
这时的中国医药行业已经有了很大的进步。但终归还是跟在他人的脚步后面，赚到的也只有国际大药企的零头。想要真正在生物医药行业立足，需要拿出自己的东西来，更要整体性改变旧有的思维和产业模式。唯有脱胎换骨，才会真正成长。
而做大本土医药产业，还不仅仅是个经济和商业问题。即使在高度全球化的时代，各国健康问题的地域性差异，也需要本国发达的生物医药产业。
比如开头提到的得州医学中心
拥有美国最大的癌症中心
（图：MD Anderson）▼
比如由于各国环境和生活习惯差异，老龄化时代的大号健康杀手——癌症在各国的发病情况就有所不同。我国肺癌和鼻咽癌的发病率和欧美相比明显较高，食道癌患者更是占到全球半数。唯有建立自主的生物医药产业体系，才能更好为患者们提供针对性治疗。
做自己的药
癌症，在大多数人心目中都和绝症画上了等号。但现代医药的进步，足以让这成为老黄历。
癌症治疗的一大难点在于，癌组织具有强大的欺骗能力，会“假借”人体免疫系统中防止自相残杀的识别机制“隐藏”自己。换言之，如果能用药物“提醒”免疫系统“抓内奸”，便能起到防治癌症的作用。
“有内鬼，终止交易”
（T细胞包围被识别出的癌细胞）
（图：NICHD/J. Lippincott-Schwartz）▼
这方面的研究已经进行了数十年，其中PD-1/PD-L1颇受科学家们关注。癌细胞会通过这种体内抑制剂压制T细胞，使它以为这是“友军”。科学家们开发出药物来阻断阻断T细胞与肿瘤细胞间抑制性信号通路，这样就能“重启”人体抗癌机制。
显微镜下PD-L1阳性的肺腺癌细胞
（图：wiki）▼
这样的药物开发需要很高的技术和对人体免疫系统的深入研究。放在过去估计就是跨国大药企研制卖高价，然后国内药企等着专利期一过仿制一波。不过，时代变了。
截至2023年年底，中国市场已有17个PD-(L)1产品获批上市，其中过半为国产产品。除了PD-1靶点之外，PARP、CDK4/6等靶点也有药物研制成功。恒瑞医药是国内该领域最重要的厂商之一，旗下几款生物制药产品涵盖了肺癌，鼻咽癌等中国高发癌症类别，同时还有一大批药物在进行临床研究阶段。
恒瑞医药的部分癌症相关防治药物
（图：恒瑞医药）▼
但目前PD-(L)1药物的人体应答率还比较不够高，科学家们也还在不断改进。
既然抗体可以识别肿瘤组织，人们自然想到：能不能直接用它带着化学药物，精准找到癌细胞给它来个“全歼”？毕竟功夫再高也怕菜刀：再强悍的癌细胞碰见高剂量的化学药物，也只有灰飞烟灭的份儿。
抗体类偶联药物的作用机制示意
（图：ADCREVIEW）▼
这就是目前作为抗癌主力之一的抗体类偶联药物（ADC）。原理说来简单，在研发中可是困难重重：蛋白引物和攻击癌细胞的“毒素”怎么连接？如何保证在前往“敌营”的路上不过早发挥药效？万一进入人体正常细胞，该怎么“退出”？由此，结构复杂ADC药物成了研发黑洞。一旦研发失败，都很难发现到底是哪个环节出了幺蛾子。
如何设计抗体类偶联物的各部分
使之药物作用发挥到最大，是个大难题▼
放在过去，这就是大型跨国药企天然的技术护城河，借此可以大大提升药价；但现在，这还是中国药企一展拳脚的舞台：2023年末，百利天恒开发的一款针对肺癌、乳腺癌等的ADC双抗药物BL-B01D1更是创下了中国药物出海的记录。以8亿美金首付款，最高84亿美金的潜在价成功出海。
中国生物医药行业不仅快速赶上世界一流方阵，还在部分领域实现了领先。
百利天恒，代表着中国生物医药豪横了一把
（图：百利天恒）▼
无论是PD-1还是ADC，都是利用药物增强人体的免疫细胞能力或杀死癌细胞。那么，直接增强人体免疫细胞的识别能力，是不是也可以达到抗癌作用？听起来似乎有些科幻，但现实中已经实现：利用基因工程技术给免疫T细胞中注入可以识别相应肿瘤细胞抗原的受体基因，使其可以精准识别癌细胞。这就是CAR-T细胞治疗技术。
CAR-T细胞治疗技术的过程示意
（图：MUSC）▼
CAR-T目前主要用于血液类癌症的治疗，其中包括人们熟知的白血病。全球现在仅有十款上市，我国便占据四款，其中包括生物医药ETF重仓持有的药明康德旗下公司的瑞基奥仑赛注射液。除了已经上市的疗法，中国还有数百种CAR-T疗法在进行研发，数目为全球最多。
那个曾经只能跟在国际大药企身后的中国生物医药产业，终于长大了。
瑞基奥仑赛注射液是中国第二款获批的CAR-T产品
也是中国首款1类生物制品的CAR-T产品
（图：药明康德）▼
这个行业的整体性进步，离不开这个庞大产业链上下的共同努力。任何一款药品的上市都需要充足的临床试验证据和相关部门的审批。长期以来，国内新药新医疗器械的批准速度较慢，经常出现大批待审批药物堆积如山的场面。在高速发展你挣我赶的药物研发赛道，任何时间的耽误都会错失商机。
自2015年8月，国务院印发《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》开始，一系列改革措施相继出台。2019年，新修订的《药品管理法》建立了上市许可人MAH制度，调动了更多新药研发的积极性。市场与行业的反应也极为迅速，中国生物医药企业的各类突破纷纷涌现。
MAH制度核心是将药品上市许可与药品生产许可分离
允许药品生产企业、研发机构或科研人员
成为独立的药品上市许可持有人
（图：《药品管理法》）▼
出海，向未来
癌症创新药相关领域的突破，只是中国生物医药行业快速进步的一方面。随着人们对认知的加深，医学已经不仅仅是吃药看病；未来的医学，将是从基因到社会的大整体。而中国生物医药产业，也在全方位地进步。
中国生物医药，正在发力
（图：壹图网）▼
21世纪以来，人们已经在癌症治疗上取得了众多突破。但无论怎么样治疗，对患者来说都是遭罪的过程。如果能预防将是最佳。
目前，人乳头瘤病毒疫苗（HPV）是唯一一种对癌症（宫颈癌）有着明显防治作用的疫苗，原先价格昂贵并全部依赖进口，许多城市供不应求要“摇号”，甚至干脆去香港打。现在，国产二价HPV疫苗已经上市，接种的花费大大降低。
沃森生物自主研发和生产的二价HPV疫苗
一针只要不到四百元
（图：昆明发布）▼
人们对国产疫苗的认可是实实在在的。生物医药ETF重仓持有的智飞生物和沃森生物均依靠相关疫苗产品在资本市场取得不俗战绩。可以预计，当2025年前后国产九价疫苗上市后，这一市场还将继续增长。
在不断的技术更新下，医药行业还会不断洗牌，不断出现机遇。
前所未有的老龄化浪潮已经到来，具备长久持续发展潜力的生物医药产业，无疑是这一趋势下最大的风口。休斯敦医学城已经向我们证明了这一行业无限的潜力和长期稳定性，也是城市实现产业转型的大好机会；对个人投资者而言，这是支持国民健康和获得稳健投资收益的双赢选择；对从业者而言，行情日新月异，机会众多但也竞争激烈。
要拿下医药领域的一个个硬骨头，需要从政策到市场，乃至多种疗法和各方向的联合。拥有巨大前景的各领域，将会逐渐融为一体。中国诞生自己的世界级医学中心，应该也只是时间问题了。
参考资料：
Arnold, C., Webster, P. 11 clinical trials that will shape medicine in 2024. Nat Med (2023).
Chau, C.H., P.S. Steeg, and W.D. Figg, Antibody-drug conjugates for cancer. Lancet, 2019. 394(10200): p. 793-804.
Hao MM, Stamp LA. The many means of conversation between the brain and the gut. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022 Dec 14. doi: 10.1038/s41575-022-00725-4. Epub ahead of print. PMID: 36517617.
Hu Y M , Guo M , Li C G ,et al.Immunogenicity noninferiority study of 2 doses and 3 doses of an Escherichia coli-produced HPV bivalent vaccine in girls vs.3 doses in young women[J].中国科学：生命科学英文版, 2020, 63(4):10.
Lu Z, Chen Y, Liu D, et al. The landscape of cancer research and cancer care in China. Nat Med. 2023;29(12):3022-3032. doi:10.1038/s41591-023-02655-3.
Majzner R G , Mackall C L .Clinical lessons learned from the first leg of the CAR T cell journey[J].Nature medicine, 2019, 25(9):1341-1355.DOI:10.1038/s41591-019-0564-6.
Schuhmacher A, Hinder M, Dodel A, Gassmann O, Hartl D. Investigating the origins of recent pharmaceutical innovation. Nat Rev Drug Discov. 2023 Oct;22(10):781-782. doi: 10.1038/d41573-023-00102-z. PMID: 37407752.
Wiener CM,汪青,殷侃骅."从基因到社会"——约翰·霍普金斯大学医学院新型课程体系的设计逻辑与实施进程[J].复旦教育论坛, 2012(3):7.DOI:10.3969/j.issn.1672-0059.2012.03.018.
Zheng J , Xie Y , Ren L ,et al.GLP-1 improves the supportive ability of astrocytes to neurons by promoting aerobic glycolysis in Alzheimer's disease[J].Molecular Metabolism, 2021:101180.DOI:10.1016/j.molmet.2021.101180.
李文硕.医疗产业与城市复兴:美国工业城市匹兹堡的转型之路[J].求是学刊, 2017, 44(6):7.DOI:CNKI:SUN:QSXK.0.2017-06-022.
李振营.美国"钢都"匹兹堡转型战略及政策初探[J].泉州师范学院学报, 2009(03):82-86.DOI:10.3969/j.issn.1009-8224.2009.03.016.
潘文卓,曹永康.美国城市复兴的历史考察——以匹兹堡为例[J]. 2019.
叶小珍, 邵加庆. 司美格鲁肽的临床应用研究进展 [J] . 中华糖尿病杂志, 2022, 14(Z1) : 1-8. DOI: 10.3760/cma.j.cn115791-20220721-00353.
尹军祥,.高新技术园区引领区域经济社会发展——美国得州医学中心发展经验及启示【J】.全球科技经济瞭望,2015,(07).
中华人民共和国国家卫生健康委员会，《弥漫性大B细胞淋巴瘤诊疗指南（2022年版）》
2023 BREAKTHROUGH OF THE YEAR. Retrieved December 14, 2023 from https://www.science.org/content/article/breakthrough-of-the-year-2023
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