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凭借其疯狂的增殖能力，癌细胞大肆抢占着健康细胞的生存空间。因此，普遍观点认为癌细胞代谢能力肯定也强于健康细胞。
近日，一篇发表在《自然》期刊上的文章颠覆了我们这一认知。
美国普林斯顿大学的Joshua D. Rabinowitz和他的同事们，通过在小鼠模型中精准测量两种细胞能量代谢途径的速率后发现，原发性实体肿瘤产生ATP的速度远比相应健康组织要慢，消耗能量更少[1]。
论文首页截图
ATP是细胞中主要的能量货币，可通过糖酵解或三羧酸（TCA）循环产生。其中，TCA循环是人体组织中能量的主要生产环节。在糖酵解过程中，每消耗1摩尔葡萄糖会产生2摩尔ATP；而TCA循环过程中，每消耗1摩尔葡萄糖可产生14.5摩尔ATP。
可是，肿瘤却不走寻常路。可能与信号调控失调、增殖代谢需求有关，与健康组织相比，即使是在氧气充足的情况下，肿瘤也表现出产能较少的糖酵解过程增加，这个现象称为Warburg effect。这种代谢方式的差异引起了科学家们的关注，或许是破解肿瘤增殖优势之谜的关键。
在这项研究中，通过使用同位素示踪、质谱等技术，Joshua D. Rabinowitz等人测得活体小鼠体内不同健康组织或肿瘤中的TCA循环和糖酵解速率，计算出每种代谢途径以及总体ATP生产速率并进行对比。
结果发现，在小鼠体内，与相应健康组织相比，原发性实体肿瘤产生ATP的速率更低。进一步研究结果显示，这其中的原因，是原位实体瘤几乎舍弃了能量高回报的TCA途径，产能方式转而以有氧糖酵解为主。
研究者们在结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺导管腺癌、三阴性乳腺癌等原发性实体瘤小鼠模型中观察到，与相应健康组织相比，原发性实体瘤中的TCA循环均受到抑制。另一方面，与Warburg effect相符，和健康组织相比，肿瘤中的有氧糖酵解增加。
但是从总体来计算的话，有氧糖酵解的增加，远远无法弥补TCA循环减少所导致的ATP产量下调，而且在这种情况下，肿瘤中的ATP水平并不低于健康组织。
也就是说，肿瘤细胞以更少的能量消耗，便可做到疯狂增殖。
肿瘤中ATP来源以糖酵解为主
当然，赚的ATP少了，就得适当做些减法，降低生活标准。
为了保证足够的能量用来增殖、增殖、增殖，肿瘤细胞做到了能省则省，减少“昂贵的开销”。与健康组织相比，细胞内ATP消耗较高的途径，比如胰腺中的酶分泌和脂肪消化、肝脏中的糖异生和糖原代谢、肾脏中的滤过和重吸收等，其中涉及的相关基因在肿瘤中表达均显著下调。
减少高昂开支
不过，研究者们利用两种乳腺癌小鼠模型观察到，与原发性乳腺肿瘤不同，在小鼠体内发生肺转移的乳腺癌肿瘤TCA速率就很高，接近于健康肺组织的水平。
不同于原发性肿瘤，转移性肿瘤随大流
总而言之，不同于当前普遍的观念，这项研究揭示原位实体瘤的代谢速度实际上要慢于健康组织。
这一研究成果为抗肿瘤治疗提供了新的见解。比如，想“饿饿”肿瘤的话可要多加考虑了，毕竟相比于健康组织，肿瘤能够以更少的能量就可以完成生存增殖目的。同时，可以改变肿瘤的ATP“消费观”，用化疗药物等增加肿瘤的能量需求，从而使肿瘤对其他代谢干预方法更加敏感[1,2]。
参考文献：
[1]https://www.nature.com/articles/s41586-022-05661-6
[2]doi: https://doi.org/10.1038/d41586-023-00151-9
本文作者丨张艾迪
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