KRAS突变激活是肺癌常见的致瘤事件,但目前仍缺乏有效的治疗方法。
2022年11月15日,华东师范大学逄秀凤团队在Journal of Clinical Investigation(IF=19)在线发表题为“BCL6 is regulated by the MAPK/ELK1 axis and promotesKRAS-driven lung cancer”的研究论文,该研究表明BCL6受 MAPK/ELK1轴调控,促进 KRAS 驱动的肺癌该研究确定BCL6是KRAS 驱动的肺癌的关键。小鼠肺肿瘤组织中KRAS激活后BCL6表达增加,并与KRAS的活性形式KRAS-GTP的表达呈正相关。此外,BCL6在人KRAS突变肺腺癌中高度表达,与患者生存期差有关。

机制上,突变KRAS下游的MAPK/ERK/ELK1信号轴直接调控BCL6的表达。BCL6保持了复制前复合体组分的全局表达;因此,抑制BCL6会导致KRAS突变肺癌细胞复制叉的停滞,导致DNA损伤和生长停滞。重要的是,肺中BCL6特异性敲除显著降低了LSL-KrasG12D/+肺癌小鼠模型的肿瘤负担和死亡率。同样,BCL6的药理抑制作用在体外和体内均显著抑制KRAS突变肺癌细胞的生长。总之,该研究结果揭示了BCL6在促进KRAS依赖性肺癌中的重要作用,并提示BCL6可作为治疗这种棘手疾病的治疗靶点。

肺癌是全球癌症发病率和死亡率的主要原因。先前的分子研究已经确定了几种致癌驱动因素,并促进了对由EGFR、ALK、RET或ROS1的改变驱动的肺癌的令人满意的治疗方法的开发。然而,对于KRAS的功能获得性突变,几乎没有有效的治疗方法。由于KRAS蛋白结构、动力学和信号转导的知识仍未得到满足,这在很大程度上阻碍了直接或间接靶向该致癌基因的特异性抑制剂的开发。此外,在治疗过程中不可避免地会发生耐药。

重要的是,肺癌中KRAS的其他频繁突变形式,如KRAS(G12D)和KRAS(G12V),仍然是不可用药的。因此,目前迫切需要与KRAS突变体合成的KRAS相关的新型KRAS途径成分或KRAS相关蛋白的鉴定和进一步开发有前景的治疗策略。

BCL6最初被发现是一种原癌基因,是生发中心形成和B细胞发育所必需的。BCL6也常被认为是生发中心重要的转录抑制因子。然而,目前的抑制剂要么阻断BTB结构域和抑制性物质之间的相互作用,要么促进BCL6的降解。这些已显示出对BCL6依赖性肿瘤的抗肿瘤作用。最近的研究表明,BCL6位点在某些实体肿瘤(如胶质瘤、乳腺癌和卵巢癌)中存在基因组扩增。此外,BCL6和STAT3的联合抑制协同作用击败了非小细胞肺癌亚群的肿瘤内异质性。

BCL6使实体肿瘤细胞能够逃避基因毒性应激,BCL6的药理抑制增强了KRAS突变肺癌细胞对临床BETi的敏感性。然而,BCL6在KRAS突变型肺肿瘤发生中的生物学功能尚不清楚。BCL6作为一种原癌基因,是恶性转化所必需的,这一事实促使作者推测BCL6可能与肺癌的致癌反应有关。

KRAS突变体促进BCL6的表达(图源自 Journal of Clinical Investigation )

在这项研究中,证明了MAPK / ETS转录因子ELK1(MAPK / ELK1)信号轴在KRAS突变激活的背景下直接上调BCL6表达。增加BCL6表达增强了复制前复合体(preRC)组分的表达,从而维持了细胞复制起源和细胞周期进程。重要的是,BCL6在功能上是KRAS突变肺肿瘤发生和肿瘤生长所必需的,因为BCL6的遗传或药理学抑制显著阻碍了临床前小鼠模型中KRAS突变肺癌的生长。总之,该研究结果提供了BCL6和KRAS致癌信号之间的直接联系,并强调BCL6是治疗KRAS驱动的肺癌的重要靶点。

https://www.jci.org/articles/view/161308