三阴性乳腺癌(TNBC)是一种缺乏靶向治疗的侵袭性乳腺癌亚型。目前,TNBC中的转录变异尚不明确。

2022年11月7日,复旦大学邵志敏,黄胜林及江一舟共同讯在PNAS 上在线发表题为“Superenhancer drives a tumor-specific splicing variant of MARCO to promote triple-negative breast cancer progression”的研究论文,该研究对乳腺癌中的RNA剪接进行了全面的分析,以阐明由这些剪接连接产生的肿瘤特异性转录物(TSTs)的生物学功能和临床意义。该发现了一种具有胶原结构的巨噬细胞受体的肿瘤特异性剪接变异型- TST (MARCO- TST),其表达与TNBC患者的不良预后相关,可促进肿瘤进展。

机制上,MARCO-TST与PLOD2相互作用,增强HIF-1α的稳定性,导致TNBC代谢失调,形成乏氧肿瘤微环境。MARCO-TST从一个被超级增强子激活的新生替代转录起始位点启动,表达MARCO-TST的肿瘤对溴结构域和胞外蛋白抑制剂的敏感性较高。这一治疗策略在患者来源的人类器官中得到了进一步验证。综上所述,该结果揭示了三阴性乳腺癌的转录变异情况,证实了MARCO-TST是一个重要的致癌转录本和治疗靶点。

另外,2022年10月17日,复旦大学邵志敏,江一舟及Xiao Yi共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“Ferroptosis heterogeneity in triple-negative breast cancer reveals an innovative immunotherapy combination strategy”的研究论文,该研究整合了TNBC队列(n = 465)的多组学数据,开发了铁死亡图集。该研究发现TNBC在铁死亡相关代谢产物和代谢途径中具有异质表型。TNBC的腔内雄激素受体(LAR)亚型的特征是氧化磷脂酰乙醇胺和谷胱甘肽代谢(特别是GPX4)上调,这允许利用GPX4抑制剂诱导铁死亡。此外,该研究还证实了抑制GPX4不仅可以诱导肿瘤铁死亡,而且可以增强抗肿瘤免疫。GPX4抑制剂与抗PD1联合治疗效果优于单一治疗。临床上,在免疫治疗队列中,高GPX4表达与较低的溶细胞评分和较差的预后相关。总的来说,该研究展示了TNBC的死情况,并揭示了难治性LAR肿瘤的一种创新的免疫治疗联合策略。

最后,在2022年7月4日,iNature编辑部总结了近4年复旦大学邵志敏团队在JCO,Cancer Cell 等发表15篇典型文章。

三阴性乳腺癌(TNBC)是一种缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2 (HER2)表达的乳腺癌亚型,占所有乳腺癌的15% ~ 20%。与激素受体阳性或HER2阳性乳腺癌相比,三阴性乳腺癌早期复发率高,治疗方案较少。由于其分子异质性和缺乏流行的治疗靶点,三阴性乳腺癌靶向治疗的开发具有挑战性。因此,迫切需要了解TNBC内部的异质性,并从多维数据中识别出更多可操作的靶点。

迄今为止,基因组研究已经证明了基因组改变在TNBC中的驱动作用,如生殖细胞系BRCA1/2突变、体细胞TP53突变和MYC扩增。然而,研究发现乳腺癌在多种癌症类型中具有相对较低的突变频率。因此,其他驱动改变,如转录组变异和表观遗传修饰,也需要进行研究。RNA剪接是导致转录变异和蛋白质多样性的重要机制。在肿瘤发生状态下,RNA剪接机制经常失调,从而导致肿瘤特异性剪接事件的生物发生。此外,靶向剪接体在MYC驱动的癌症中具有选择性的效果,其中包括三阴性乳腺癌。

可变转录起始(ATI)或可变启动子的使用也是转录变异的主要来源。全基因组研究表明,转录起始位点在癌症中经常有差异使用。最近,一项泛癌症转录组分析显示,启动子的使用在癌症类型中占主导地位,并且与患者的生存率相关。据报道,间变性淋巴瘤激酶(ALK)的一种新亚型是源于肿瘤特异性ATI (ALKATI)的变异型,能促进肿瘤发生并赋予ALK抑制剂敏感性。综上所述,转录的特定改变能够诱导驱动肿瘤进展的功能性影响。

TNBC中MARCO-TST的转录调控模型和BET抑制剂靶向MARCO-TST阳性TNBC肿瘤(图源自PNAS )

该研究全面分析了三阴性乳腺癌转录组的变化,并鉴定了通过激活缺氧通路诱导三阴性乳腺癌细胞增殖和转移所需的MARCO-TST。根据临床前研究结果,研究人员认为BET抑制剂可以抑制表达MARCO-TST的三阴性乳腺癌的生长,并且MARCO-TST可以作为患者治疗选择的潜在生物标志物。由于之前尚未报道过TNBC的转录组改变,因此该研究为探索转录变异对肿瘤进展、诊断和治疗的贡献提供了新的线索。

参考信息:

https://doi.org/10.1073/pnas.2207201119