胰腺β细胞衰竭是糖尿病的标志。然而，β细胞衰竭的原因仍然不完整。
2022年9月21日，中南大学张晶晶及刘峰共同通讯在Science Advances 在线发表题为“The adipocyte-enriched secretory protein tetranectin exacerbates type 2 diabetes by inhibiting insulin secretion from β cells”的研究论文，该研究报告了tetranectin (TN) 的鉴定，它是一种富含脂肪组织的分泌分子，可作为糖尿病 β 细胞中胰岛素分泌的负调节剂。脂肪细胞中的高葡萄糖通过 p38 MAPK/TXNIP/硫氧还蛋白/OCT4 信号通路刺激 TN 表达，血清 TN 水平升高与糖尿病有关。
TN 治疗极大地加剧了小鼠的高血糖症并抑制了胰岛中葡萄糖刺激的胰岛素分泌。相反，TN 的敲除或 TN 功能的中和显著改善了高脂饮食喂养小鼠的胰岛素分泌和葡萄糖耐量。从机制上讲，TN 与 β 细胞具有高选择性结合，并通过阻断 L 型 Ca2+ 通道来抑制胰岛素分泌。总之，该研究揭示了导致糖尿病中 β 细胞功能障碍的脂肪细胞-β 细胞串扰，并表明 TN 水平的中和可能为 2 型糖尿病提供新的治疗策略。
由于 β 细胞功能障碍和/或 β 细胞丢失导致的胰岛素分泌受损是糖尿病的主要特征。β 细胞功能障碍可能由多种代谢紊乱引发，例如糖毒性、脂毒性、氧化反应和炎症。在正常生理学中，β 细胞的胰岛素分泌不仅受葡萄糖的调节，还受多种分泌分子的调节，包括脂肪因子、肠源性激素、肌细胞因子和骨源性因子。自从 20 多年前在 β 细胞中发现瘦素受体以来，已经提出存在介导脂肪细胞和 β 细胞之间的内分泌连接的脂肪岛轴。虽然已经提出失调的脂肪细胞-β 细胞内分泌信号传导在 β 细胞的胰岛素释放受损中起关键作用，但其确切的潜在机制仍有待完全阐明。
胰腺β细胞响应葡萄糖刺激以双相方式合成和分泌胰岛素，这对于维持葡萄糖稳态至关重要。通过高km/低亲和力葡萄糖转运蛋白 2 (GLUT2) 进入 β 细胞后，葡萄糖通过糖酵解和Krebs循环代谢，导致细胞三磷酸腺苷 (ATP)/二磷酸腺苷 (ADP) 比率增加，随后关闭ATP 敏感钾 (KATP) 通道。KATP 通道的关闭导致 β 细胞膜去极化和随后打开电压门控 Ca2+ 通道，从而触发 Ca2+ 流入 β 细胞和随后的含胰岛素分泌颗粒的胞吐作用。
除了上述葡萄糖诱导的“触发途径”外，胰腺 β 细胞的胰岛素分泌还受到钙、代谢物和分泌肽/蛋白质等多种因素的调节，这些因素介导胰腺β细胞和其他组织/细胞类型之间的串扰，以维持全身能量稳态。L 型 Ca2+ 通道 (LTCC)，由名为 Cav1.1（电压门控钙 1.1）、Cav1.2、Cav1.3 和 Cav1.4 的不同成孔 α1 亚基同种型与辅助亚基（α2 -δ、β 和 γ）对胰岛素分泌至关重要。LTCC 具有传导持久和缓慢失活的 Ca2+ 电流的特性，其特点是对二氢吡啶（氨氯地平、非洛地平、硝苯地平、伊拉地平）、苯烷基胺（维拉帕米）和苯并硫氮卓（地尔硫卓）具有高度敏感性。
文章模式图（图源自Science Advances ）
Cav1 通道的两种亚型，Cav1.2 和 Cav1.3，在人和小鼠胰岛 β 细胞中都被鉴定出来，它们负责 β 细胞中的 Ca2+ 流入和胰岛素颗粒胞吐作用。人胰岛主要 LTCCs 亚型 Cav1.3 亚基的 mRNA 水平分别是人和小鼠胰岛 β 细胞中 Cav1.2 亚基 mRNA 水平的 14.5 倍和 2.5 倍，表明这种 Cav 通道亚型在在调节人和小鼠β细胞中的胰岛素分泌中起主要作用。
Tetranectin (TN) 由 Clec3b 基因编码，是凝集素 C 型超家族的同源三聚体分子。TN 最初被鉴定为来自人血浆的纤溶酶原结合蛋白，与小鼠中的对应物具有 87% 的氨基酸序列同一性 。TN mRNA 可在各种组织中检测到，但其蛋白质表达更受组织限制。TN 蛋白表达与脂肪组织中的脂肪生成呈正相关，并且该蛋白质被认为是一种脂肪生成脂肪因子 。TN 与许多细胞因子相互作用，包括纤溶酶原、载脂蛋白 A1 和肝素。
已经报道了 TN 的几种功能，包括调节纤维蛋白溶解和蛋白水解过程、成骨、肌生成、帕金森病和骨矿化。有一些研究表明，TN 与冠状动脉疾病和心力衰竭呈负相关。然而，TN 在糖尿病中的作用仍不清楚。一项研究发现，与年龄匹配的健康受试者相比，控制不佳的 1 型糖尿病 (T1D) 儿童的血浆 TN 水平升高。然而，一项蛋白质组学研究发现，2 型糖尿病 (T2D) 个体的血清 TN 浓度降低。
在这项研究中，将 TN 鉴定为一种富含脂肪的分泌分子，可导致糖尿病中的 β 细胞功能障碍。与各自的对照相比，在糖尿病的人和小鼠的血清 TN 水平显著升高。抑制或增加 TN 表达分别改善或减弱小鼠的葡萄糖耐量。TN 与人和小鼠胰岛 β 细胞具有高选择性结合，TN 治疗通过抑制 LTCC 来减弱 β 细胞中葡萄糖刺激的胰岛素分泌 (GSIS)。总之，该研究结果揭示了一种可能的脂肪细胞-β细胞内分泌信号通路抑制糖尿病患者的 β 细胞功能，这表明抑制 TN 表达和/或功能可能是改善糖尿病患者 β 细胞功能的一种有价值的方法。
参考消息：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq1799
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