乙肝新颖机制化合物介绍，TLR7/8/9，靶向先天免疫受体激动剂|乙肝|免疫|受体|激动剂|细胞

全球已有几种新机制的 TLR7/8/9激动剂正处于临床前和临床开发阶段，也有读者问，什么叫激动剂？它是怎样被发现并被科研人员开发作为慢性乙肝候选药物？

乙肝新颖机制化合物介绍，TLR7/8/9，靶向先天免疫受体激动剂

首先，当前全球科研人员开发慢乙肝创新机制药物的热情还是比较高，已开发的几种新型直接作用抗病毒药物（DAA）都在临床试验阶段，这些新型的DAA研究药物，包含针对病毒进入、病毒衣壳的形成、蛋白质转录、释放等，都属于针对乙肝病毒生命周期更多步骤（与核苷类针对的步骤不同）。

其次，这些新型的DAA乙肝候选药物，大部分也不是直接靶向乙肝病毒复制模板，即共价闭合环状DNA（cccDNA），这就面临一个问题，即即便是这些新型DAA研究药物也可以在停用后出现病毒反弹。

所以，科研人员就设想从另外一种角度去开发乙肝创新药物，即通过调节慢性HBV感染期间受损的免疫反应，比如，靶向先天免疫受体的激动剂、治疗性乙肝疫苗等等。这些新疗法都不是直接针对乙肝病毒本身，而是围绕机体受损的免疫反应来做文章，又比如像是过继性T细胞转移也是针对免疫方向。

由于，科研人员已经注意到，这些新机制DAA研究药物+新旧免疫调节剂（旧指干扰素）的组合，已经在临床前动物实验中显示出更优的药物开发前景。因此，将新型DAA联合免疫调节剂，已能够在许多针对慢乙肝的临床试验中见到。

TLR是已知并被全球科研人员研究最广泛的PRR家族，它也是最早被发现的。TLR7是细胞内体区室的一种跨膜受体，可识别病毒单链（ss）RNA，然后触发下游信号通路来诱导 I 型 IFN 反应，和TLR7比较近似，TLR8也是一种跨膜受体，位于细胞内体中，可识别病毒单链RNA；

但与TLR7不同的是，TLR7主要在浆细胞样 (p) 树突状细胞 (DC) 和B淋巴细胞，而TLR8主要在常规 (c) DC、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和调节性 T 细胞 (Tregs) 中表达，下游信号通路的激活会产生大量的促炎与抗炎细胞因子，包括 IFN-γ 和 TNF-α，它们都可以促进直接抗病毒反应。

TLR9也是细胞内体区室的跨膜受体，可识别病毒DNA中的未甲基化胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤 (CpG) 基序。这种受体在 pDC与B淋巴细胞中组成型表达，但可以在其他免疫细胞和非免疫细胞中诱导其表达。

最后，以上这些对应于以往已经开发的乙肝研究药物，比如，美国吉利德科学公司研发的GS-9688，就属于一种TLR8激动剂，GS-9620是一种TLR7激动剂。