▎药明康德内容团队编辑

肺癌是全球最常见也是最凶险的癌症类型之一。肺癌治疗领域的开拓进展不断为肺癌患者带来新的治疗选择，改善结局。随着对肺癌分子生物学特征的进一步了解，针对多种特定突变的在研精准疗法正在开花结果；已经在晚期肺癌临床实践中成为标准治疗的靶向疗法和免疫疗法，也正在向早期肺癌拓展和探索。

近日，癌症领域知名期刊Cancer发表重磅综述文章，来自美国西北大学范伯格医学院（Northwestern University Feinberg School of Medicine）的Jyoti D. Patel和Nisha A. Mohindra教授分享了他们眼中肺癌治疗领域过去一年中的重要突破。

综述强调，肺癌靶向以及免疫治疗的不断突破凸显了分子检测以及PD-L1检测的重要性。目前不同肺癌临床诊疗指南均建议晚期NSCLC患者在诊断时需检测多种生物标志物，包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、MET、RET以及HER2基因的表达状态。与此同时，考虑到早期肺癌辅助治疗最新研究成果，对于这部分患者EGFR突变状态以及PD-L1表达状态的检测也已经显得十分必要。

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截图来源：Cancer

向前线挺近：免疫疗法乘风破浪

2021年10月，美国FDA批准阿替利珠单抗用于PD-L1表达≥1%、经手术切除、以铂类为基础化疗之后Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者的辅助治疗。这项批准主要基于IMpower-010试验的结果。

IMpower010试验是一项随机、多国、3期试验，旨在手术完全切除和接受以铂类为基础辅助化疗的患者中，评估阿替利珠单抗与最佳支持治疗（BSC）相比的疗效和安全性。研究中，共计1005例患者以1：1的比例随机接受为期1年的阿替利珠单抗（n=507）或BSC（n=498）治疗。所有患者在阿替利珠单抗治疗前均接受了以铂类为基础的辅助化疗。

中位随访32个月的结果表明，阿替利珠单抗辅助治疗显著改善了II–IIIA期患者（肿瘤表达PD-L1≥1%）的无病生存期（DFS）（HR=0.66；95%CI：0.50-0.88；p=0.0039），3年DFS率达到60%（BSC组为48%）。

研究在总体II–IIIA期患者中观察到DFS获益（HR=0.79；95%CI：0.64-0.96；p=0.020），而在肿瘤表达PD-L1≥50%的患者中获益幅度最为显著（HR=0.43；95%CI：0.27–0.68）。尽管本试验的总生存期结果尚未成熟，但不可否认的是，在肺癌的辅助治疗中，我们又拥有了新的有效武器！

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除辅助治疗外，免疫治疗在肺癌新辅助治疗中的应用潜力也同样备受关注。综述指出CheckMate-816试验“首次”在NSCLC患者3期临床试验中得出结论：纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗与单纯化疗相比，显著改善了患者的病理学完全缓解率（24.0% vs. 2.2%；p<0.0001）。

值得一提的是，在CheckMate-816试验中，患者在随机分组后接受3个周期的纳武利尤单抗联合含铂双药化疗，或3个周期的化疗治疗，然后接受手术。接受纳武利尤单抗联合化疗以及单纯化疗的两组患者，分别有83%和75%接受了确定性切除，这提示增加新辅助免疫治疗并不影响手术切除范围或时机。

当前这项试验以及其他类似试验的后续进展将有助于我们进一步明确免疫联合新辅助治疗对肺癌患者生存期的影响。未来我们仍有必要探索新辅助治疗后患者病理学完全缓解与否对生存期的影响，以及免疫治疗与手术有机结合的最佳方案。

创新药物突破：这些靶点不再“无药可用”

尽管近几年来NSCLC患者的靶向治疗取得了瞩目的进展，但是仍有部分分子亚型的NSCLC患者尚缺乏有效的靶向药物。我们可以惊喜地看到，在所有“难以成药”的靶点中，针对KRAS突变、EGFR 20号外显子插入突变、HER2突变的创新药物治疗在过去一年中纷纷迎来了重要突破。

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  • KRAS突变

肺腺癌患者约有25%~30%存在KRAS基因致癌激活突变。但是该类突变难以靶向（KRAS蛋白为近乎球形结构，无明显结合位点），且既往药物治疗临床研究进展有限。2021年5月，创新药物sotorasib获批用于KRAS G12C突变（KRAS突变中最常见变异，约占肺腺癌13%）肺癌患者的治疗。Sotorasib是一种小分子KRAS G12C抑制剂，可以与KRAS G12C突变半胱氨酸残基不可逆共价结合并占据开关II区域，使其稳定在非活性状态。

CODEBREAK试验是一项单臂、2期试验，旨在评估既往接受标准治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者，后线接受sotorasib治疗的疗效。在接受sotorasib治疗的124例可评估患者中，37%达到客观缓解、81%疾病得到控制。患者中位无进展生存期（PFS）为6.8个月；中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月；中位总生存期为12.5个月。

总体而言，sotorasib治疗为绝大多数患者带来持久临床获益，且在一些难治亚型中表现出可观疗效。值得关注的是，除sotorasib外，他新型药物，如adagrasib也在KRAS G12C突变NSCLC患者中表现出可观疗效，未来有望成为此类患者治疗的新选择。

  • EGFR20号外显子插入突变

除KRAS突变外，EGFR 20号外显子插入突变的NSCLC患者（约占肺腺癌2%）此前同样缺乏有效的靶向治疗药物。2021年末，两款靶向EGFR 20号外显子插入突变的药物获得FDA批准，即amivantamab（靶向EGFR和MET的双特异性抗体）和mobocertinib（高选择性EGFR 20号外显子插入突变口服酪氨酸激酶抑制剂）。

  • Amivantamab：Amivantamab可与EGFR和MET胞外域特异性结合。CHRYSALIS研究（首次人体、1期、剂量递增和剂量扩展研究）的结果显示：在81例可评估的患者中，amivantamab治疗总缓解率达40%；中位DOR为11.1个月。

  • Mobocertinib：Mobocertinib为强效、不可逆EGFR 20号外显子插入突变靶向抑制剂。研究101（The Study 101一项多队列、非随机、标签开放试验）的结果显示：在114例局部晚期或转移性EGFR 20号外显子插入突变的NSCLC患者中，mobocertinib治疗总缓解率达28%；中位DOR为17.5个月；中位PFS为7.3个月；中位OS为24.0个月。

  • HER2基因突变

HER2基因突变亚型在NSCLC腺癌患者中所占比例约为3%，这类患者目前同样缺乏有效靶向疗法。T-DXd（Trastuzumab deruxtecan，Enhertu）为靶向HER2的抗体药物偶联物。DESTINY-Lung01是一项单臂、2期试验，在91例既往接受过其他药物治疗的转移性、HER2突变NSCLC患者中评估了T-DXd的疗效。

中位随访13.1个月的结果显示，研究中55%的接受T-DXd治疗的患者达到总体缓解；92%疾病得到控制。患者中位PFS为8.2个月；中位OS为17.8个月。研究结果提示，T-DXd是转移性、HER2突变NSCLC患者的有效靶向治疗选择。

值得一提的是，近日美国FDA宣布加速批准T-DXd扩展适应症，用于治疗携带激活性HER2突变的无法切除或转移性NSCLC患者（此前接受过一种系统性治疗），这是FDA批准治疗HER2突变NSCLC的首款药物。

这一加速批准是基于随机双盲的剂量优化临床试验DESTINY-Lung02的积极结果。在包含52名患者的主要疗效分析队列中，T-DXd达到58%的确认客观缓解率，中位缓解持续时间为8.7个月。

点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问Cancer官网阅读完整论文。

参考资料

[1] Mohindra, N. A., & Patel, J. D. Top advances in lung cancer, 2021. Cancer.

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