作为细胞中负责能量生产的“电池”，线粒体对于维持细胞稳态和多种细胞功能至关重要。除了众所周知的能量供给作用之外，线粒体还负责产生活性氧（ROS）、细胞质蛋白降解、血红素生物合成、凋亡激活和通过线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）产生的先天免疫等众多工作。
由此不难理解，维持线粒体稳态对于人体健康的重要性。这其中，线粒体的自我修复功能——线粒体自噬（Mitophagy）为维持线粒体稳态发挥了巨大作用，其能够清除功能失调的线粒体来维持细胞的活性。不过，这种强有效的“垃圾”清除机制不会长期进行，仅在部分情况下才会被触发。
日前，来自以色列希伯来大学（HU）的一组研究人员在实验室模型中确定了一组分子，该分子能够促进线粒体自噬并保护啮齿动物和人体细胞免受氧化损伤，从而使细胞修复受损成分并维持正常功能。通过研究发现，该分子延长了秀丽隐杆线虫的寿命和健康寿命，或将为促进健康寿命相关药物的研发工作开辟道路。该研究论文已在线发表于 Autophagy 期刊。
（来源：Autophagy）
与此同时，该论文的共同作者 和 教授已经带领相关研究人员成立了初创公司 ，将试图继续推进这项研究并将其落地转化。
相关研究人员表示 ，这种有前途的新分子能够不断更新患病组织中的细胞活力，最终可以预防与年龄相关的疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病，并增加预期寿命和健康。
直接针对于线粒体自噬损伤的新型化合物
线粒体自噬由南卡罗来纳医科大学（MUSC）教授 于 2005 年首次提出，已被认为是控制线粒体质量和数量的重要机制。
“虽然这些‘电池’（指线粒体）不断磨损，但我们的细胞具有一种复杂的机制，可以去除有缺陷的线粒体并用新的线粒体替换它们，这就是线粒体自噬。”Gross 对此介绍道。
线粒体自噬是一个机械复杂的过程。自概念提出以来，人们在生理和病理背景下对线粒体自噬的分子机制进行了诸多探索。几种线粒体自噬信号通路，包括 PINK1/Parkin 介导的线粒体自噬和受体介导的线粒体自噬，如 FUNDC1、BNIP3/NIX、FKBP8、PHB2 等受到广泛关注。
▲图丨线粒体自噬的分子机制（来源：Frontiers in Physiology）
“不过，这种机制会随着年龄的增长而衰退，导致细胞功能障碍和组织活动恶化。”Gross 补充，这种退化过程是促成多种老年疾病的核心。
随着与线粒体自噬有关的病理、药理学发现的不断进展，研究发现，通过激活和促进线粒体自噬可以延迟和减轻多种疾病，包括癌症、肾脏疾病、以及阿尔茨海默病等老龄化疾病。
包括 PINK1/Parkin 或 Nrf2 激活剂（例如二甲双胍、MitoQ 和 CoQ10）和 TFEB 激活剂海藻糖在内的化合物已被证实可增加实验性糖尿病肾脏疾病（DKD）或急性肾损伤（AKI）中的线粒体自噬，为未来的临床研究提供了实质性证据。而近年的一项研究报告称，在膳食中补充亚精胺（Spd）能够通过激活线粒体自噬起到心脏保护作用，并且能够在盐诱导的高血压啮齿动物模型中诱导自噬。
“增强线粒体自噬，即去除有缺陷的线粒体，然后用新的线粒体替代，是防止老年人群中多种疾病发展的新兴策略。”
基于以上策略，在本次研究中，研究团队基于亚精胺的支架，设计并测试了一系列结构相关的化合物。其中，1,8-二氨基辛烷（VL-004）在诱导线粒体自噬和防止氧化应激的能力优于亚精胺，有效增强线粒体自噬并保护啮齿动物和人体细胞免受氧化损伤。
▲图丨VL-004 和亚精胺在神经元中诱导线粒体自噬（来源：Autophagy）
研究数据表明，VL-004 可延长秀丽隐杆线虫的寿命和健康寿命。另一方面，据研究人员介绍，该化合物在结构上便于进一步改造以提高生物活性，具备药物转化的潜力。
“该研究确定了一种新型化合物家族的明确结构和生物学特征，可以用于设计和优化候选药物，以提高疗效并避免副作用。” 对此表示，“我们第一次意识到，有一个可治疗的靶点能够用于治疗多种衰老相关的疾病。”
已成立公司并计划提交 IND 申请
近年以来，虽然医学和技术领域的突破有效提升了人类的预期寿命，但是老年人口的健康和生活质量却并未获得实质提升。如何在维持健康体魄的同时实现长寿，引发了医学界的广泛思考。
2013 年，发表于 Cell 期刊的论文 “”将线粒体功能障碍（mitochondrial dysfunction）列入九大衰老机制。迄今为止，越来越多的证据表明线粒体自噬过程在多种人类疾病中表现出显著损害的迹象，包括衰老和与年龄相关的疾病，如神经退行性疾病、心血管疾病和癌症等。因此，通过诱导线粒体自噬的治疗方法或将为改善功能障碍带来转机。
长期以来， 和 教授专注于研究各种疗法对长寿和生活质量的影响。“在寻找可能诱导线粒体自噬的原型小分子时，我们偶然发现了有关亚精胺的文献。”Ben-Sasson 介绍道，“因此，我们启动了一个创造性的药物设计计划，结合严格的实验系统，我们发现了一个新的线粒体自噬激活化合物家族。可以使细胞恢复活力，保护它们免受氧化应激，并延长模式生物的寿命和健康寿命。”
▲图丨各化合物在 IR1631 蠕虫中诱导线粒体自噬情况（来源：Autophagy）
“新的药物直接针对线粒体自噬损伤，其被认为是包括组织衰老在内的众多衰老相关疾病过程中的主要潜在致病事件，” 补充道，“这与其他间接的抗衰老方式形成鲜明对比，例如通过合成激动剂操纵 mTOR 通路、PPAR delta 或 HIF-1alpha 等，由于通路功能的复杂性，这些间接的方式可能会导致不良的生理后果。”
为了继续推进该项目并将其落地转化，研究团队已与希伯来大学的技术转让公司 Yissum 共同成立了初创公司 。目前，该公司正在筹集资金以开始临床前研究。
据 介绍，该团队的下一步计划包括“在分子水平上加强对药物作用模式的理解，包括模拟药物-靶标相互作用的计算工具”，并继续探索该技术在细胞和动物模型中的应用。
从商业化的角度来看， 的目标是在未来三个月内完成结构优化过程并选择最佳候选药物。“然后扩大生产规模，并完成一整套临床前研究，包括毒理学、二级药理学、ADME 等。” 介绍道。
另一方面，该公司正在计划为用于肝细胞癌（HCC）的药物提交 IND 申请。作为全球范围内常见的侵袭性肿瘤，HCC 在亚洲、非洲和南部欧洲的死亡率在所有恶性肿瘤中长期排名第一或第二。
“HCC 表现出显著的线粒体自噬受损，使其能够增殖。”据 介绍，临床上证明 HCC 疗效的预期终点相对较短，据估计仅需约 3 个月的治疗即可获得初步的疗效判断，而其他与年龄相关的疾病往往需要更长的治疗时间。
“这些化合物对用户友好，可以口服，因此支持其在患者身上进行 I/II 期研究，” 说。“未来，我们希望能够显著延缓许多与年龄有关的疾病的发展，提高人们的生活质量。”
参考资料：
1.
2.
3.https://www.prnewswire.com/il/news-releases/startup-vitalunga-creates-novel-oral-drug-to-enable-disease-free-aging-pre-clinical-studies-expected-to-begin-in-near-future-301566397.html
热门跟贴