蛋白水解靶向嵌合分子(protein proteolysis-targeting chimeras,PROTAC)是一种可以募集靶蛋白和靶蛋白降解酶的杂合双功能化合物,利用泛素-蛋白酶体途径特异性地降解靶蛋白。

靶向嵌合体（PROTAC，也称为 SNIPER、uSMITE 或降解剂）和双功能小分子降解剂由于其催化活性（效力）、通过蛋白间相互作用诱导同工酶选择性的能力以及偏离“五规则”而广为人知。PROTAC能够同时结合E3连接酶的底物识别域和感兴趣的蛋白质(POI)，从而诱导非同源泛素化和随后的POI降解。目前有六种嵌合降解剂分子在人体中的效用正在通过临床试验中进行研究。PROTACs的代谢活性来自于它们能够从泛素-蛋白酶体系统 (UPS) 中适当地使用RING泛素连接酶，该系统通过用多聚泛素链标记蛋白质来调节蛋白质稳态，从而标记它们进行蛋白水解。

(S,R,S)-AHPC-phenol-C4-NH2 dihydrochloride、(S,R,S)-AHPC-propargyl、(S,S,S)-AHPC hydrochloride、1,1,1-Trifluoroethyl-PEG2-azide、1,1,1-Trifluoroethyl-PEG2-propargyl、1,1,1-Trifluoroethyl-PEG4-alcohol、1,1,1-Trifluoroethyl-PEG4-amine、1,1,1-Trifluoroethyl-PEG4-aminooxy、1,1,1-Trifluoroethyl-PEG4-azide

酪氨酸激酶 BRD4的PROTAC

丝氨酸–苏氨酸激酶CDK8-PROTAC

酪氨酸激酶3(FLT3)-PROTAC

蛋白降解靶向联合体PROTAC技术

靶向突变型SHP2-PROTAC小分子

靶向MALT1蛋白降解的异质双功能PROTAC分子

瑞禧WFF.2022.7