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6月30日,FDA通告要求新冠疫苗厂商在秋冬季的增强针中加入奥密克戎BA.4/5亚株的刺突蛋白抗原,以此来更新疫苗。这与6月17日WHO提议用奥密克戎BA.1蓝本制作增强针的建议既有相似之处,也有区别。奥密克戎是否会是好的增强针以及按BA.1开发疫苗是否有意义等问题,也伴随着不同研究结果的发表不断引发争论。

FDA与WHO为什么会做出在疫苗病毒株组成中加入奥密克戎的提议?又为什么在具体亚株选择上有区别?更新疫苗病毒株组成的考量是什么?

1.为什么要更新疫苗的病毒株组成?

提议在增强针中加入奥密克戎版本的疫苗不是说现有疫苗无效。即使对于免疫逃逸严重的各个奥密克戎亚株,现有疫苗仍然有较高的防重症作用,以CDC的一个跟踪为例[1]:

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无论是BA.1还是BA.2或BA.2.12.1时期,以原始病毒株为蓝本的mRNA疫苗即使是两针也降低了住院风险,而第三针则进一步增加了防重症有效性。

当然原始疫苗的有效性随时间出现了显著下滑。像防感染或轻症的有效性在面对奥密克戎突变株时下滑还非常快[2]:

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同时自奥密克戎占据主导以来主流突变株的更替速度极快。以美国为例,从BA.1到BA.2再到BA.2.12.1以及BA.4/5,几乎每两三个月换一个奥密克戎亚株当老大[2]:

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最近一系列研究显示BA.2.12.1,BA.4/5这些新兴奥密克戎亚株在免疫逃逸上与BA.1或BA.2又有所不同,这意味着以后主流新冠突变株的一个变化方向可能是对过往病毒株有更强的免疫逃逸

在这些背景之下,下一个增强针施打时对疫苗病毒株做改动主要的目的有两个。一是在疫苗的有效性上,希望能减少随时间消退的程度,即immune waning。从现实角度考虑我们不可能持续每三四个月推广一轮增强针,所以我们需要下一个增强针的有效性——主要是指防重症的有效性维持更久一些。这不是说现有疫苗的防重症有效性维持得不好,但我们希望经过抗原的改动,可以把它维持得更好,让我们更有信心防重症有效性可以维系到半年甚至一年以后。那样疫苗接种可以参考流感,变成每年一次,更具备可持续性。做改动的另一个目的是希望应对必然会出现的新的主流突变株时会更“稳”一些。

以上两点是我们希望更改病毒株组成最终能体现出来的效果,通过什么样的机理去实现这些效果呢?概括来说是在免疫反应上,希望更改组成后的疫苗,在维系强度的前提下有更好的识别广度

看一下原始版mRNA第二针与第三针对几个病毒株的中和抗体滴度——中和抗体的形成以及数量就是免疫识别的一个表现[2]:

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接种完两针对奥密克戎BA.1的中和抗体不多,也就是对这类突变株免疫识别不是那么好,第三针后免疫识别广度与强度都提高了,体现在对各突变株包括BA.1在内中和抗体都增加了。可问题是对比原始病毒株BA.1的中和抗体还是低不少。

这会有两个问题,一是中和抗体随时间是自然下降的,对BA.1的中和抗体起点低,随时间相对应的免疫防护消退可能就更快。二是再出现新的突变株,比如现在的BA.4/5,免疫逃逸更严重了,那免疫防护也更可能受挑战。

所以更新疫苗里的病毒株组成,希望做到的是对比现有疫苗,把奥密克戎这些免疫逃逸严重的突变株的免疫识别提升,在维系免疫反应强度的前提下(对原始病毒株等的中和抗体不要减少),把对不同突变株的识别广度变得更好(如奥密克戎各亚株的中和抗体增加更多)。

2.更改病毒株组成的效果

奥密克戎旗下的各突变株是对原始病毒株免疫逃逸最严重的,如果从免疫系统的抗原识别角度看,也是离如今疫苗使用的原始株抗原“距离”最远的。因此选择奥密克戎为蓝本来改疫苗的病毒株组成,期望改善免疫反应的广度,是自然之选。

一些突破性感染的免疫反应研究上也提示靠奥密克戎抗原增加免疫反应广度是可行的[2]:

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可以看到无论是两针还是三针原始版mRNA之后,BA.1突破性感染都比接种第三针原始版疫苗更好地提升了免疫反应广度——红框中各奥密克戎亚株地中和抗体滴度都更高,也更接近其它突变株。

一些奥密克戎自然感染的研究让很多人担心奥密克戎免疫反应弱,或者有抗原原罪,也有因此说奥密克戎版本疫苗不行的。对于这些说法,我一直以来的看法都是要看整体的证据,totality of evidence。大量的研究都是指向:对于接种过疫苗的人,奥密克戎突破性感染是引起了非常广谱也比较强的免疫反应的。所以拿奥密克戎版本的疫苗作为增强针(不是初始接种)是有足够理论支持的。

Moderna与辉瑞/BioNTech也都公布了它们奥密克戎版疫苗的临床试验结果,进一步证实这样的病毒株更新是可行的。

Moderna只公布了二价疫苗(一半原始疫苗,一半BA.1疫苗)与原始疫苗的对比[2]:

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对比原始疫苗,更新版二价疫苗对BA.1的抗体高了1.7倍多,对原始病毒株的抗体是类似的。这就做到了之前强调的更新疫苗的目的:维持免疫反应强度的前提下增加免疫识别广度

辉瑞/BioNTech做的更复杂,不仅有二价,还有BA.1版疫苗单价,顺便还做了两个不同剂量,一些对奥密克戎BA.1的中和抗体数据[2]:

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无论是BA.1的单价还是二价疫苗,作为第二针增强针都比原始疫苗激发了更多针对BA.1的中和抗体,而对原始病毒株的中和抗体则类似。这与Moderna的结果是很好的印证,进一步证实更改疫苗的病毒株组成,使用含奥密克戎BA.1病毒株的抗原,可以增加免疫识别广度,让增强针的效果更广谱

3.奥密克戎亚株间的选择

根据两个mRNA疫苗更新版疫苗的临床试验结果以及突破性感染的研究,更新疫苗——至少是在增强针中加入奥密克戎版疫苗,似乎是稳妥的选择

两个mRNA疫苗的临床试验都用了BA.1设计,可现在BA.1已经不再是主流,欧美最主要的都是BA.4/5。这就带出了一个新问题,是接受BA.1版本疫苗的结果,把这个作为下一个增强针的设计,还是更激进一些,选择BA.4/5

WHO选择了前者,而FDA选择了后者。WHO出发的角度是更新疫苗组成,关键是提升免疫识别的广度,只要新设计引发的免疫更广谱就可以了。因此现在有数据的BA.1版疫苗完全可以接受。FDA的想法是BA.1疫苗引发更广谱反应的免疫学基础是在抗原识别上BA.1与原始株“距离”够远,BA.4/5与原始株距离一样远,所以理论上BA.4/5疫苗应该也能和BA.1疫苗一样诱发广谱反应。同时BA.4/5是如今最新的主流突变株,如果可以和流行的病毒株更贴近,那么可能还更针对现状,获得更好的效果。

两个选择都有道理。但我个人认为,综合现在具备的证据以及各种现实限制因素,WHO的推荐是更合理的。FDA这种“赶时髦”的想法属于在钻牛角尖,没有太多收益空间,但潜在风险很大。

从确定模板到大规模生产出足够接种开展的量,速度最快的mRNA疫苗也需要约三个月时间。对于BA.1版本来说,两家mRNA疫苗厂商之前就开始大规模生产,有一定存货。现在还有初步的临床试验结果佐证效果。改成BA.4/5,大规模生产需重头开始,目标又是10月开始接种更新版增强针,起始供应量可能非常紧张,而且很难有任何临床试验结果可供参考。

产量与科学证据积累,两方面的风险加在一起,选择BA.4/5只能说是一种赌博,再考虑其它因素,还是非常不必要的赌博

4.为什么不该执迷于贴近流行病毒株

为什么说FDA选BA.4/5是钻牛角尖,没必要如此执迷于贴近流行突变株?

最重要的原因是无论怎么选,很可能都是没法贴近更新版疫苗上市时的实际流行突变株。辉瑞在6月28日的FDA疫苗专家会议上提供了一个很好的图[3]:

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一个奥密克戎亚株从兴起到占据主导地位只需要差不多两个月时间。辉瑞拿着这张图,提出如果更新版疫苗需要临床试验,那么需要8个月时间完成,这是赶不上病毒突变的。如果只需要动物实验结果与大规模生产的验证,那么只要3个月就能完成疫苗更新,可以赶上突变株更替(BA.1刚出来时同一家公司的同一个CEO是说3个月包括临床试验一起完成的)。

可问题是就算不需要临床试验,3个月更新疫苗就能赶上病毒株更替了吗?现在BA.4/5在美国“市场占有率”刚过50%,等到3个月后BA.4/5疫苗出来时,有多大概率主流突变株还是BA.4/5?参照辉瑞的图,可能性为零

新冠主流突变株的更替很难预测。就以美国为例,都不算德尔塔到奥密克戎这种黑天鹅事件,即使是半年来奥密克戎几个亚株更替,除了BA.2.12.1是BA.2的子代,其余BA.1,BA.2与BA.4/5都是平行的兄弟姐妹。也就是说,我们根本没法说下一个主流突变株会与BA.4/5关系更近。甚至考虑到奥密克戎几个亚株更替似乎有逃逸之前主流亚株免疫反应的趋势,搞不好BA.4/5之后的主流突变株刚好还是对BA.4/5逃逸最厉害的。所以选BA.4/5实质上与选BA.1一样,大概率都不会与下一个主流突变株“贴近”。

此外,BA.4/5版疫苗比BA.1版的数据能好多少呢?实际上即便是BA.1版的疫苗,对奥密克戎的中和抗体增加对应有效性上能有多少提升,都是未知的。只是它的免疫识别确实更广谱了,所以比继续用原始版疫苗,做这个更新,风险较低,或多或少可能有些收益。换BA.4/5就不一样了,不是说它能不能比原始版好的问题,需要问它能比BA.1好多少?搞不好最后是一顿操作猛如虎,定睛一看原地杵。

辉瑞在6月28日FDA会议上临时加了个BA.4/5版疫苗在小鼠中的中和抗体滴度:

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得出的结论是对比原始疫苗,BA.4/5版本单价接种增加了BA.4/5中和抗体6.2倍,二价则增加2.6倍。但这只是说BA.4/5版本接种后比原始疫苗更广谱,有比BA.1版本更广谱吗?未知,因为这个实验还没收集BA.1版本疫苗的数据。

可是如果参考辉瑞做的另一个小鼠实验[3]:

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BA.1版本的单价或二价疫苗对比原始疫苗作为增强针,BA.4/5中和抗体增加也在2-3倍之间。考虑到为了保障免疫识别广度,大概率更新版要走二价路线,这些实验结果似乎在证明BA.4/5版本与BA.1版本差别有限,而不是换BA.4/5更好吧?(不同实验结果很难直接对比,这里因为两个实验里都有原始疫苗,以此做标准化后大概比较)

综合这些因素,就更新新冠疫苗的病毒株组成而言,如果目的是追求更广谱的免疫反应,那么是比较合理的,也是现在相对可行的。如果是想猜对下一个突变株,执迷于最接近主流突变株,不仅有是否现实的问题,还有是否在承担不必要的风险(供应量不足、数据缺失等)的问题。

5.比猜下一突变株更重要的问题

FDA选了现在数据接近零的BA.4/5版疫苗,很可能让6月28日辉瑞/BioNTech、Moderna以及Novavax三家展示的更新版增强针数据中很多更值得探究的问题失去了吸引力与关注。这是非常遗憾的。

三家的疫苗在很多重要的细节有了差异。比如辉瑞/BioNTech的BA.1单价疫苗数据非常好,对原始病毒株不弱于原始疫苗或二价疫苗,对奥密克戎中和抗体比二价还高不少。可Moderna之前的BA.1单价疫苗至少在恒河猴里是全方位不如原始疫苗的。为什么会出现这样的差异?

又比如Novavax的原始版疫苗增强针诱导了很好的对奥密克戎各亚株的免疫反应。在小鼠模型里原始版也表现优良,不比奥密克戎版差。FDA的外部专家里甚至有两位直接说Novavax的数据最有说服力。当然这些数据还都比较初步,可同样做重组蛋白疫苗的Sanofi与GSK的临床试验也显示它们的贝塔株二价疫苗增强针在免疫反应上优于mRNA疫苗,更为广谱。这是否意味着如果有高效的佐剂,重组蛋白疫苗在广谱性上比mRNA疫苗有优势?或者至少更换病毒株的必要性低一些?

更细致地研究核实这些问题能让改动疫苗组成成分更为合理化,有利于我们用数据而不是猜测来主导疫苗更新。

就算要换BA.4/5,这将主要依赖动物实验结果,不太可能等得到临床试验结果。可动物实验里关于更新版疫苗的数据够一致吗?Moderna的BA.1疫苗在恒河猴里是失败的,在小鼠里是成功的,这让人怎么判断?辉瑞/BioNTech的BA.1单价疫苗从小鼠实验的图上看对原始病毒株的中和抗体比现有疫苗差很多(即上一幅图),在临床试验里却差不多,这又是什么鬼?就这样辉瑞还好意思建议以后按动物实验结果来更新疫苗?

这些还都是针对第二针增强针的。同样急切需要考虑的是初始接种或第一针增强针是否需要换。辉瑞展示的一个临床试验显示初始接种如果用BA.1版疫苗,免疫反应主要针对BA.1,对原始病毒株很弱。从广谱性考虑,要么初始接种不改,继续用原始疫苗,但这会导致极大的混淆。要么用二价,可二价也缺初始接种的数据。

6.不要让疫苗更新阻碍疫苗接种

过去一年半多的新冠疫苗推广中很重要的教训就是,成功的疫苗推广不仅要有良好的科学数据基础,还需要在政策计划上有细致的思考。不是把一个中和抗体诱导最高的疫苗送到老百姓家门口,人家就一定愿意接种。

不少国家都有开展第二针增强针了。现在疫苗接种有两方面的挑战,一是疫苗犹豫,有些人对疫苗的安全性还是有怀疑,另一些看到增强针不断推出,对疫苗的有效性也开始怀疑——有用为什么要不断打?二是疫苗疲劳,一年半已经是第四针了,这个频率很多人都疲了,不是说不相信疫苗有用,而是觉得没必要了。

更新疫苗的组成成分一定要考虑怎么去克服这些障碍,不要弄巧成拙导致疫苗犹豫与疲劳更严重。更新成分,最需要防范的一点就是让大家觉得现在的疫苗没用了。

像欧美5岁以下幼儿的疫苗刚刚开始接种,本来这个年龄段家长就对是否接种很犹豫,说要更新疫苗了,还有多少家长会觉得值得现在接种?同样的道理也适用于增强针,美国12岁以上人群只有一半的人接种了第一针增强针,改疫苗的新闻一出,剩下那一半还会去打增强针吗?大概率是观望等更新版疫苗吧?

更新疫苗的目的是让疫苗变得更好,提升大家的防护水平。如果因为疫苗要更新,导致接种停滞,让很多人的防护更差了,岂非南辕北辙?

这也是FDA选BA.4/5另一个让人忧虑的地方。FDA的做法很容易让人觉得只有和现下主流突变株完全一致的疫苗组成才是有效的——流行BA.4/5,FDA连BA.1疫苗都看不上了。等BA.4/5疫苗出来,万一那时流行的是BA.6,BA.7甚至都不是奥密克戎的亚株了,在这种误解下,更新版疫苗如何推广?特别是如果那时BA.4/5版疫苗只有一些动物实验数据,拿什么去服众?

此外,FDA与WHO的选择不一致也让全球的疫苗更新变得更困难。如果有药企遵从WHO的建议,做了BA.1的疫苗,大概率会被民众认为是次一等疫苗,毕竟药品监管的金标准FDA没看上这个版本。如果大家都换BA.4/5,如之前所说,初始供应量可能极为紧张,极有可能又一次加剧疫苗分配不公的问题。

从科学证据上来说,更新一个奥密克戎版疫苗没有问题,是一个风险不大,可能会有些实际收益的事情。但是FDA选择BA.4/5,考虑到各方面的因素,只能说毫无必要地增加了疫苗更新的风险。而BA.1版与BA.4/5版之间,真能有那么大区别,值得如此冒险吗?

参考资料

  1. https://www.fda.gov/media/159499/download

  2. https://www.fda.gov/media/159495/download

  3. https://www.fda.gov/media/159496/download